Goniothalamin, goniothalamin oxide and argentilactone: total syntheses and antiproliferative activies against cells of human cancer

A goniotalamina (24), epoxigoniotalamina (25) e argentilactona (23) são 5,6-diidro-2H-piran-2-onas naturais, que têm se destacado por apresentarem muitas atividades biológicas interessantes. Neste trabalho foram realizadas as sínteses totais da (S)- e (R)-goniotalamina [(S)- e (R)-24] via alilação catalítica assimétrica de Keck do a-benziloxiacetaldeído (38), seguida da reação de metátese para fechamento do núcleo pirano e olefinação de Wittig [7 etapas, 5% de rendimento total e 94% ee a partir do álcool benzílico (46)] ou olefinação de Julia-Konciésky [7 etapas, 7% de rendimento total e 94% ee a partir de 46]. (S)- e (R)-24, também foram obtidas empregando-se a alilação catalítica assimétrica de Maruoka, seguida da reação de metátese para fechamento do núcleo pirano [3 etapas, 73% de rendimento total e 95-98% ee a partir do trans-cinamaldeído (26)]. Epoxigoniotalamina (25) e análogos foram sintetizados a partir da goniotalamina (24) e a argentilactona (23) foi obtida empregando-se a metodologia desenvolvida por Maruoka (4 etapas, 39% de rendimento total e 82 a 84% ee). Os estudos de relações entre estrutura e atividade biológica permitiram concluir que a configuração absoluta S e as ligações duplas são essenciais para a atividade antiproliferativa da goniotalamina (24) sobre as linhages de células testadas, em especial para a renal (786-0). A presença de grupos doadores ou retiradores no anel aromático diminuim a potência da (S)-24 sobre o crescimento das células tumorais. Realmente, o anel aromático não parece ser essencial para a potência apresentada pela (S)-24, uma vez que a sua substituição pelo grupo cicloexil não influenciou na atividade da molécula sobre a linhagem renal (786-0). A (S)- e (R)-24 promovem mudanças morfológicas visíveis nas células renais (786-0) após 6 h da adição destes compostos à cultura. Nossos estudos demonstraram que numa concentração de 4 nM e 6,4 mM, os enantiômeros da goniotalamina (24) inibiram, respectivamente, em 40 a 45% a atividade para a óxido nítrico sintase (NOS) pré existente nestas células tumorais. Além disso, a ent-isoepoxigoniotalamina (ent-90) foi a que apresentou o menor valor de IC50 entre os epóxidos avaliados.Natural goniothalamin (24), goniothalamin oxide (25) and argentilactone (23) are 5,6-di-hydro-2H-pyran-2-one that display many interesting biological activities. The total syntheses of these natural products as well as some of their derivatives are described. Goniothalamin (24) was synthesized via catalytic asymmetric allylation of a-benzyloxyacetaldehyde (38) by using Keck's protocol, followed by ring-closing metathesis and Wittig [7 steps, 5% overall yield and 94% ee from benzyl alcohol (46)] or Julia-Konciésky olefination [7 steps, 7% overall yield and 94% ee from 46) and via catalytic asymmetric allylation of trans cinnamaldehyde (26) with Maruoka's protocol, followed by ring-closing metathesis [3 steps, 73% overall yield and 95-98% ee from 26]. Goniothalamin oxide (25) and derivatives were synthesized from goniothalamin (24) and argentilactone (23) was obtained using Maruoka's protocol for addition of allyltributyltin to 2-octynal (99) (4 steps, 39% overall yield and 82-84% ee). All compounds evaluated presented antiproliferative activity in a concentration-dependent way. The studies on structure and biological activíty have shown that S absolute configurations as well as the double bond in the pyranyl ring are essential for the antiproliferative activity of the goniotalamin (24) against the cancer cell lines studied, particulary for the kidney carcinome (786-0). Similar results were obtained for (S)-argentilactone [(S)-23]. The presence of electron donating or electron withdrawing groups in the aromatic ring diminishes the potency of (S)-goniothalamin [(S)-24) on the tumor cell growth. Actually, the aromatic ring does not seem to be essential for the potency presented by (S)-24 since its substitution by cyclohexyil group did not affect its activity on the kidney cells (786-0). (S)- e (R)-24 promoted significant morphological changes in kidney cells (786-0) after 6h of treatment. Our studies have demonstrated that at 4 nM and 6.4 mM, the enantiomer of goniotalamin (24) inhibited in 40 and 45%, respectively, lhe Nitric Oxide Synthase (NOS) activity preexistent in kidney cancer cells (786-0). Moreover, ent-isogoniothalamin oxide (ent-90) presented the highest activity among the epoxides evaluated