Sintese de carboidratos nitrogenados componentes de antibioticos

O trabalho descrito nesta tese se refere à síntese de carboidratos nitrogenados em C-3 componentes de antibióticos. Numa primeira parte nos dedicamos à exploração de caminhos sintéticos para a obtenção dos nitro açúcares de cadeia ramificada D-rubranitrose e D-kijanose, componentes de antibióticos recentemente descobertos. Desde que os dois carboidratos apresentam estruturas com perfeita analogia configuracional, nossa proposta de síntese envolveu um mesmo intermediário-chave para ambos. A etapa principal foi a criação do centro quaternário em C-3 com os substituintes metil e grupo nitrogenado com estereoquímica correta, e para tal utilizamos um procedimento que envolveu a formação de uma cianoidrina a partir de uma 3-ulose sob condições de controle termodinâmico. Reações subsequentes de tosilação da cianoidrina, redução em espiroaziridina e hidrogenólise do anel aziridínico levaram à ramificação em C-3 com a estereoquímica desejada. Esta foi determinada sem ambiguidades com base em dados de RMNC e por transformaçoes químicas. Referente às tentativas de obtenção da D-rubranitrose, a sequência descrita para a obtenção do intermediário52a (9 etapas - rendimento 22%) constituiu uma síntese formal do nitro açúcar. Numa segunda parte do trabalho nos dedicamos à síntese de carboidratos 2-fluorados, análogos dos amino açúcares L-daunosamina e L-acosamina que são componentes de antibióticos altamente eficazes como agentes antitumorais. A etapa chave nestas sínteses foi a introdução do flúor em C-2 com estereoquímica correta. Inicialmente propusemos caminhos para a obtenção de derivados 2-fluorados da L-daunosamina com o flúor e o grupo 3-amino em relação a, b-trans e a,b-cis. O primeiro (relação a, b-amino flúor trans) foi obtido em 11 etapas a partir do cloridrato de D-glucosamina, e a introdução do flúor envolveu uma reação de transposição do grupo nitrogenado em C-2 por ação de um reagente fluorado básico, via um intermediário 2,3-N-benzoil epimino. Para a obtenção do derivado a, b-amino flúor em relação cis, propusemos a introdução do flúor via uma reação de substituição nucleofílica bimolecular em C-2, utilizando como substrato um composto com o grupo nitrogenado já em C-3 com estereoquímica correta. Esta só foi possível quando visamos derivados da L-acosamina, e sua síntese envolveu 10 etapas a partir do a-D-galactopiranosídio de metila. Todos , os compostos a, b-amino flúor preparados nestas sequências (13) puderam ser totalmente caracterizados por seus dados espectroscópicos, especialmente de RMNH, RMNC e RMN F, e comentários foram feitos acerca das regularidades nas constantes de acoplamento H-F e C-F observadas, relativamente à orientação dos centros envolvidos.The study described in this thesis is concerned with the syntheses of C-3 nitrogenated sugars which are components of antibiotics. In the first part we explored the synthetic pathways leading to the formation ot the branched-chain nitro-sugars, D- rubranitrose and D-kijanose which are the carbohydrate moieties of recently discovered antibiotics. The analogous configuration of these two sugars led us to propose the same key intermediate for both target molecules. The main step was the formation of the quaternary center at C-3, using stereoselective reactions to obtain the methyl and nitrogen groups with the required orientation. Thus a- cyanohydrin was obtained using a 3-ulose as a starting material and the correct stereochemistry at C-3 was achieved under thermodynamic control. The cyanohydrin was tosylated, reduced to a spiroazyridine and then submitted to hydrogenolysis leading to a branched C-3 carbohydrate derivative with the desired stereochemistry, which was unarnbiguously determined by C NMR and chemical transformations. For the synthesis of D-rubranitrose, the synthetic pathway for the intermediate 52 a (9 steps - 22% yield) consists of a formal synthesis of the nitro sugar. The second part of this study was devoted to the syntheses of 2-fluor-carbohydrates analogues of the amino sugars L-daunosamine and L-acosamine, which are components of highly efficient antitumor antibiotics. The key step in these syntheses was the introduction of the fluorine atam at C-2 with the desired stereochemistry. We first proposed routes leading to the synthesis of L-daunosamine analogues with a fluorine atom at C-2 and an amino group at C-3 with a, b-trans and a, b-cis relationships. The first (a, b- aminofluor compound with trans relationship) was obtained in 11 steps starting from D-glucosamine hydrochloride. The . introduction of the fluorine atom was achieved by transposing the nitrogen group from C-2 to C-3 by the action of a basic fluorine reagent via the intermediate 2,3-N-benzoyl epimino sugar derivative. In order to obtain the a, b-aminofluor sugar derivative with a cis relationship, we proposed the introduction of the fluorine atam at C-2 via a bimolecular nucleophilic substituton reaction, using as a substrate a sugar derivative with the nitrogen group on C-3 with the correct stereochemistry. This strategy was only successful for the derivatives of L-acosamine and the syntheses were executed in 10 steps using methyl a-D-galactopyranoside as starting material. AlI the a, b-aminofluor derivatives prepared in the syntheses (13) were fully characterized mainly by H, C and F NMR spectral data. The reguIarities observed in the H - 19F andC - F coupling constants, relative to the orientation of the centers envolved, are discussed