Estudo QSAR de inibidores da secreção gastrica e simulação molecular da inibição

O estudo QSAR de inibidores da secreção gástrica e simulação molecular da inibição consiste em quatro fases. Na fase um busca-se validação dos métodos de simulação de solvatação. Na fase dois, a elaboração de modelos de relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica (QSAR) para compostos moduladores da secreção gástrica com mecanismo de ação ligado à enzima H, K -ATPASE. A fase três é a modelagem parcial do mecanismo de ativação de pró-drogas. A fase quatro é a utilização dos dados de mecânica quântica para descrever a topologia de ligantes, construção de estruturas de fragmentos das proteínas e o mapeamento de sítios ligantes nas proteínas. A primeira fase usa descritores mecânico-quânticos para criar modelos do coeficiente de partição octanol/água (log Po/w), com resultados de estimativa de erro de previsão de próximos às obtidas com método experimental da medição de log Po/w. Na segunda fase foram obtidos modelos QSAR capazes de estimar as atividades biológicas IC50 medidas in vitro. O valor de q = 0,67 do coeficiente de correlação em validação cruzada para um conjunto de 124 compostos é o resultado mais significativo. Os descritores utilizados para modelagem das atividades das drogas são calculadas com métodos mecânico-quânticos. Os métodos utilizados para obter conjuntos descritores são cálculos semi-empíricos e mecânica molecular para busca conformacional e ab initio para a otimização de geometria molecular e cálculo das propriedades descritoras. Na terceira fase, da modelagem do mecanismo de ativação de drogas que sofrem modificações dentro do organismo para transformarem-se na espécie ativa, foram modelados estados de transição e intermediários meta-estáveis que indicam um mecanismo que concorda parcialmente com os resultados publicados e mostra a importância da estabilização dos estados meta-estáveis na atividade destes compostos. Na quarta fase, da modelagem da interação droga-enzima, os compostos previamente estudados em QSAR são utilizados para mapeamento de sítios de ligação com as proteínas de transporte tipo H -ATPASE e H, K -ATPASE. A descrição da topologia dos ligantes leva em conta as informações obtidas nos estudos QSAR e permite o mapeamento de regiões das proteínas onde há melhor interação eletrostática e estérica. Para sorteio de alinhamentos foi utilizado o método de Monte Carlo Simulated Annealing, e para calcular a energia de alinhamento foi utilizada mecânica molecular com o campo de forças amber. The QSAR study of gastric acid secretion inhibitors and molecular simulation of their activity concern four steps. The first step is to validate the methods for solvent effects simulation. The first step is to validate the methods for solvent effects simulation. The second step is to ellaborate models of quantitative structure-activity relationship (QSAR) for compounds which are gastric secretion modulators with activity mechanism based on the enzyme H, K -ATPASE. The third step is the partial modelling of the mechanism of pro-drugs activation. The forth step is to aplly the quantum-mechanics data set to describe molecular topology, build the structure of the protein fragments and map the ligand sites on the protein. The first step apply quantum-mechanic descriptors for modelling the partition coefficient (log Po/w), finding models which has the capability of estimate log Po/w with standard error of prediction as small as the values of experimental methods. The second step found QSAR models with the capability of estimating the in vitro biological activity IC50. The value q= 0.67 for the cross validated linear correlation test for a 124 compounds data set is the most significant result. The descriptors that were used to modeling the drug activities were calculated with quantum-mechanics methods. Semi-empircal or molecular mechanics calculations were used for conformational search and ab initio for geometry optimization and for molecular properties calculations. The third step, the modelling of the activation mechanism of the drugs which needs to be transformed into the organism to the active state, transition states and meta-stable states which point to a mechanism which partially agree with the published one and demonstrate the needs of the meta-stable state for high activity. The fourth step is modelling the drug-enzyme interactions, using the previusly studied compounds as ligands to map the interaction sites on the proteins of H -ATPASE and H, K -ATPASE kind. The ligand topology description aplly the information which were obtained on the QSAR study to allow the procedure. To generate each trial alignment the Monte Carlo sumulated annealing were used to, and to calculate each alignment energy molecular mechanics, with amber force field, were used to