Design e sintese de novos analogos estruturais da acetilcolina conformacionalmente restringidos

A hipótese da deficiência colinérgica associa a doença de Alzheimer à perda de acetilcolina (AcC), um importante neurotransmissor que atua no sistema nervoso central. Com o intuito de se controlar o seu nível, um dos tratamentos terapêuticos consiste no uso de inibidores da aceticolinesterase (AcCE), enzima responsável pela hidrólise da AcC. Baseado nestas considerações, propusemos o sal de amônio quaternário da (trans)-N,N-dimetil-3-aceto-4-aril-pirrolidina como um novo análogo estrutural da acetilcolina conformacionalmente restringido e um potencial inibidor da AcCE. A síntese dos novos análogos foi atingida com sucesso tanto pela abordagem racêmica como também quiral, empregando o enecarbamato como intermediário-chave, o qual foi hidroborado ao álcool e resolvido enzimaticamente. Sua acetilação e desproteção, seguida pela bismetilação, levou aos produtos de interesse em rendimentos globais próximos de 15 % para 9 etapas. Apesar dos longos tempos reacionais (30 dias), a resolução cinético-enzimática do álcool foi possível através da hidrólise enzimática do derivado acetilado utilizando a lípase Pseudomonas Cepacia Ay. a qual demonstrou boas enantiosseletividades. Finalmente, para se confirmar a enantiopreferência enzimática prevista pelo modelo de Kazlauskas, checou-se a configuração absoluta dos álcoois resolvidos através do protocolo de Riguera e colaboradores, acoplando-se os álcoois com o ácido (S)-metóxifenilacético (MPA) e avaliando-se as diferenças de deslocamentos químicos (Dd) entre os sinais dos espectros de RMN de H dos ésteres diastereoméricos correspondentes.The cholinergic deficient hypothesis associates Alzheimer disease with the loss of acetylcholine (AcCh), an important neurotransmitter that acts in the central nervous system. In order to control its level, one of the current therapeutic treatments consists in the use of acetylcholinesterase (AcChE) inhibitors, an enzyme responsible for the hydrolisis of AcCh. Based on this considerations, we proposed the quaternary ammonium salt (trans)-N,N-dimethyl-3-acetyl-4-aryl-pyrrolidine as a new conformationally restricted AcCh analogue and a potential AcChE inhibitor. The synthesis of the new analogues was achieved in both racemic and chiral form, employing the enecarbamate as a key intermediate, which was hydroborated to the alcohol and resolved enzimatically. Its acetylation and deprotection, followed by bismetylation, led to the desired products in approximately 15 % overall yield after 9 steps. Despite the long reaction times (30 days), the kinetic resolution of the alcohol was possible by enzymatic hydrolysis of the acetate derivative, using lipase Pseudomonas Cepacia Ay. with good enantioselectivities. Finally, in order to confirm the foreseen enzymatic enantiopreference by kazlauskas model, we checked the absolute configuration of the resolved alcohols by Riguera´s protocol, coupling the alcohols with (S)-methoxyphenylacetic acid (MPA) and evaluating the differences in chemical shifts (Dd) between the signals of the H RMN spectrums from the corresponding diastereisomeric esters