Estudo teorico de alguns intermediarios radicalares e neutros da artemisinina e da interação existente entre o heme e a artemisinina

O mecanismo de ação de qualquer fármaco é de suma importância para o desenvolvimento do mesmo e de novas drogas similares. Assim, o objetivo deste trabalho foi estudar teoricamente mecanismos de ação da artemisinina, a qual possui atividade antimalárica contra Plasmodium falciparum. Primeiramente foram feitos estudos computacionais das estruturas da artemisinina e de alguns prováveis intermediários do mecanismo de ação desta droga. O método ab initio HF/6-31G** foi utilizado para a otimização das geometrias destas estruturas e posteriormente foram calculadas as Energias Livres de Gibbs destas espécies químicas com o intuito de verificar a espontaneidade de quatro rotas de reações propostas. Entre os radicais calculados ao longo do caminho de decomposição redutiva da artemisinina, a diferença de energia livre entre o radical centrado no átomo de oxigênio 1/2 e o radical secundário 3 é de -12,06 kcal mol e entre o radical primário 6 é de -15,92 kcal mol. Isto indica que a cisão homolítica da ligação C3-C4 é preferencial do ponto de vista energético, o que concorda com resultados da literatura. Observou-se, através da análise das energias eletrônicas e energias livres, que o intermediário 20 é o mais estável. Através da análise de ambas as energias (eletrônicas e livres) destas quatro rotas de estudo chega-se à conclusão de que a formação do intermediário 20 (rota B) é preferencial. A segunda parte deste trabalho constou de alguns estudos sobre a interação existente entre a artemisinina e o receptor heme. Através de cálculos semi-empíricos usando o método PM3 estudou-se a barreira de energia de rotação da artemisinina sobre o heme. Na interação de menor energia entre o heme e a artemisinina observou-se várias interações C-H...p entre átomos de H da artemisinina e os orbitais p do heme. Estas interações são importantes, pois conferem estabilidade ao complexo formado.Elucidating the mechanism of action of any drug is very important for new drugs development. Thus, the purpose of this work is to study theoretically the probable mechanisms of action of artemisinin, which is essential for the antimalarial activity against Plasmodium falciparum. Firstly, the computational studies of artemisinin structure and some intermediates of the mechanism of action of this drug were performed. The HF/6-31G** ab initio method was used to optimize the geometries of these structures and after that the electronic and free energies of the chemical species were calculated to verify the spontaneity of some proposed routes of reactions. Among the radicals calculated along the pathway for reductive decomposition of artemisinin, the free energy difference between the O-centered radical 1/2 and the secondary radical 3 is of -12,06 kcal mol and between the primary radical 6 is of -15,92 kcal mol. This indicates that the C3-C4 bond cleavage process is preferential from an energetic viewpoint, which it is in accord with the literature. By analysis of the electronic energies and free energies, the intermediate 20 is the most stable. Through the analysis of both energies (electronic and free) of these routes we concluded that the formation of intermediate 20 (route B) is preferential. The second part of this work was focused in the study of the interaction between the artemisinin and the heme receptor. Through semi-empirical calculations using the PM3 method, we studied the rotational energy barrier of artemisinin complexed to heme. At the smaller energy interaction between the heme and the artemisinin it was observed several C-H...p interactions between the hidrogen atoms from artemisinin and the p orbitals of heme. These interactions are important because they give stability to the complexe