Comparative study of gene networks of genes associated with type 2 diabetes mellitus (DM2) and the risk genotypes for the disease

INTRODUÇÃO: O polimorfismo dentro do gene TCF7L2, rs7903146, é, até o momento, o marcador genético mais significantemente associado ao risco de diabetes mellitus tipo 2, sendo também associado à doença arterial coronariana. Contudo, pouco ainda se conhece sobre o papel funcional desse polimorfismo na patologia dessas doenças. O objetivo desse projeto foi investigar esse papel funcional, no fenótipo de células vasculares de músculo liso de 92 indivíduos, usando abordagens de comparação de níveis de expressão gênica e de comparação de correlações de expressão gênica, de modo que tais comparações fossem representadas visualmente como redes de interação gênica. MÉTODOS: Inicialmente, foram comparados os níveis de expressão de 41 genes (genes que possuem ou estão perto de variantes genéticas associadas ao diabetes mellitus tipo 2 e outros genes relacionados às vias de sinalização de diabetes mellitus tipo 2 ou às vias de proliferação celular) entre indivíduos com o alelo associado ao risco de diabetes mellitus tipo 2 (CT e TT) e indivíduos sem o alelo de risco (CC) do rs7903146. Com a finalidade de se observar se os genes estavam se relacionando de modo diferente entre os grupos genotípicos, foram comparados os padrões de correlação de expressão dos 41 genes. RESULTADOS: Quanto às comparações de níveis de expressão entre os grupos, cinco formas de splicing do gene TCF7L2 e os genes CDKAL1, IGF2BP2, JAZF1, CDKN2B, CAMK1D, JUN, CDK4, ATP2A2, e FKBP1A apresentaram níveis de expressão significativamente diferentes. Quanto às comparações de correlação de expressão entre os grupos, os genes RXR?, CALM1, CALR e IGF2BP2 foram os que mostraram os mais diferentes padrões de correlação com os outros genes. CONCLUSÃO: Deste modo, o alelo de risco analisado é apontado como tendo influência em cis na regulação da expressão de determinadas formas de splicing do gene TCF7L2 em células vasculares de músculo liso; além de parecer influenciar nas expressões e nas interações de genes relacionados à homeostase glicolítica e/ou proliferação celular. Sendo assim, através de nossas análises identificaram-se possíveis candidatos-alvos no tratamento de redução do risco em indivíduos com alto risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 e de doença arterial coronariana, especialmente os indivíduos que possuem os genótipos de risco analisados do gene TCF7L2INTRODUCTION: The SNP within the TCF7L2 gene, rs7903146, is, to date, the most significant genetic marker associated with type 2 diabetes mellitus risk, well as being associated with coronary artery disease. Nonetheless, its functional role in these diseases pathology is poorly understood. The aim of the present study was to investigate this role, in vascular smooth muscle cells from 92 patients undergoing aortocoronary bypass surgery, using expression levels and expression correlation comparison approaches, which were visually represented as gene interaction networks. METHODS: Initially, the expression levels of 41 genes (seven TCF7L2 splice forms and other 40 relevant genes) were compared between rs7903146 wild-type (CC) and type 2 diabetes mellitus risk (CT + TT) genotype groups. Next, the expression correlation patterns of the 41 genes were compared between genotypic groups in order to observe if the relationships between genes were different. RESULTS: Five TCF7L2 splice forms and CDKAL1, IGF2BP2, JAZF1, CDKN2B, CAMK1D, JUN, CDK4, ATP2A2 and FKBP1A genes showed significant expression differences between groups. RXR?, CALM1, CALR and IGF2BP2 genes were pinpointed as showing the most different expression correlation pattern with other genes. CONCLUSION: Therefore, type 2 diabetes mellitus risk alleles appear to be influencing TCF7L2 splice form\'s expression in vascular smooth muscle cells; besides it can be influencing expression and interactions of genes related to glucose homeostasis and/or cellular proliferation. Thereby, through our analysis were identified possible treatment target candidates for risk reduction in individuals with high-risk of developing type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease, especially individuals harboring TCF7L2 risk genotype