Opitimization of controlled release matrix tablets of theophylline using design of experiments

Foram produzidos comprimidos de liberação prolongada de teofilina baseados em matrizes hidrofílicas de misturas de hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose e polietilenoglicol. O planejamento estatístico de mistura Design Expert® foi empregado na seleção da composição do sistema de controle da liberação e, numa segunda fase, para otimização das formulações de comprimidos. Foram produzidas 26 formulações por compressão direta e as características físico-químicas dos comprimidos como peso médio, friabilidade, dureza e teor de fármaco foram determinadas. A porcentagem de teofilina liberada foi avaliada conforme o método da Farmacopéia Americana 30 ed. (2007), para cápsulas de liberação prolongada (Teste 10 - pá), por um período de 8 horas. Conforme as farmacopéicas os comprimidos produzidos apresentaram características físico-químicas de acordo com as especificações, com exceção das formulações 2 e 3, para o teste de friabilidade, cujos valores foram superiores. Entretanto, quanto ao ensaio de dissolução, a formulação 13, constituída por 30% de etilcelulose, atendeu aos valores preconizados para liberação prolongada de teofilina. As respostas obtidas dos experimentos foram introduzidas no programa Design Expert® que gerou superfícies de respostas nas quais foi possível avaliar a influência da composição nos parâmetros friabilidade e porcentagem de teofilina liberada na dissolução. Dessa forma, foi possível obter 3 formulações com etilcelulose (13,50% a 15,90%), metilcelulose tipo E4MCR (6,90% a 8,10%) e metilcelulose tipo K4MPRCR (0,30% a 0,60%), com as características desejadas empregando o planejamento estatístico de mistura, com o número mínimo de experimentos sem a necessidade de estudar todas as possíveis combinações experimentais, abreviando o trabalho com ganho de tempo. Os resultados encontrados para friabilidade e dissolução nas formulações otimizadas foram próximos dos previstos pela análise de regressão e dentro dos valores especificados na Farmacopéia Americana 30 ed. 2007.Controlled release dosage forms of theophylline were prepared with hidrophyllic matrix using polymers as hydroxy-methyl-cellulose, hydroxy-ethyl-cellulose and polyethylenglycol. The program Design Expert® was used to select polymers composition and at the second moment, to optimized tablets formulations. It was obtained 26 formulations by direct compression that physical-chemical characteristics of tablets as weight deviation, friability, hardness and drug dosage were performed. Dissolution rate of these tablets were controlled by United States Pharmacopeia 30 ed. Test for theophylline extended-release capsules (test 10 - paddle) corresponding to 8 hours of experiment. The evaluation indicates that tablets produced were in accordance with Brazilian Pharmacopoeia 4 ed., and United States Pharmacopoeia 30 ed., except for formulations 2 and 3 that the values for friability were low. And about dissolution rate of these tablets only formulation 13 applied to preconized value for dissolution method for theophylline extendedrelease capsules. Design Expert® was fed with the results obtained from experiments that showed surface result after that it were possible to analyze the influence of the composition of components on the friability and dissolution rate of theophylline parameters. Considering the specifications, 3 formulations were obtained and were analyzed. The results obtained were close to results predicted for regression analysis and in accordance with Brazilian Pharmacopoeia 4 ed., and United States Pharmacopoeia 30 ed. The proposed experimental Design Expert® program strategy should allow a rapid evaluation and identification of the parameters important in determining the drug release rate from matrix tablets, providing a powerful support for their rational selection during preformulation studies and thus shortening the time necessary for the development of effective dosage forms with the desired drug release behavior