Characterization of solid state and computational analysis of a new crystalline form of the antifilarial drug diethylcarbamazine: a maleic acid salt

A caracterização no estado sólido de insumos farmacêuticos constitui uma parte muito importante no entendimento de suas propriedades físicas, químicas e farmacológicas. A partir da análise estrutural por difração de raios X em monocristal, pode-se identificar a conformação no estado sólido do fármaco, assim como sua densidade eletrônica. Estes estudos podem ser complementados com dados provenientes da Modelagem Molecular, que compreende um número de ferramentas e métodos computacionais e teóricos que têm como objetivos compreender e prever o comportamento de sistemas reais. Nesse contexto, visando compreender melhor as propriedades de estado sólido apresentadas pelo fármaco anti-filariose dietilcarbamazina (DEC), foi obtido um novo sal, o maleato de dietilcarbamazina (DEC maleato), cujas propriedades foram comparadas com as das estruturas já reportadas, DEC citrato e DEC pura. A DEC maleato foi caracterizada por difração de raios X em monocristal, espectroscopias Raman e Infravermelho e análise térmica. A DEC maleato cristaliza no grupo espacial triclínico PI com dois confôrmeros da molécula de DEC na unidade assimétrica, ambos exibindo caudas etílicas na conformação syn em relação ao anel piperazina, diferentemente do que ocorre na DEC citrato e na DEC pura, nas quais esses fragmentos moleculares apresentam uma conformação anti. A principal interação intermolecular entre o fármaco e o ácido maleico é do tipo N-H•••O, que caracteriza a formação do sal e, consequentemente, do par iônico (DEC)+(maleato)-. Além disso, uma rede complexa de interações intermoleculares não-clássicas do tipo C-H•••O estão presentes entre as moléculas de DEC, DEC-maleato e maleato-maleato, levando a um empacotamento cristalino na forma de um sanduíche, onde os confôrmeros da DEC acomodam-se em colunas intercaladas por bicamadas de íons maleato. Não foram observadas transições de fase estruturais em função da temperatura entre 100 K e temperatura ambiente. No entanto, devido à variação conformacional observada entre as moléculas de DEC, cálculos quânticos foram realizados na fase gasosa, otimizando as conformações moleculares tanto da molécula de DEC neutra quanto da carregada a fim de determinar as características de sua estrutura eletrônica utilizando o método da Teoria do Funcional de Densidade, com o funcional híbrido B3LYP e o conjunto de função de base 6-31++G. Através dos cálculos teóricos foram obtidas quatro novas conformações, uma para DEC neutra e três da carregada, para as quais analisou-se as energias de conformação, os espectros vibracionais simulados e por fim os mapas de potencial eletrostático e os orbitais de fronteira.The solid state characterization of active pharmaceutical ingredients (API) constitutes an important part in understanding their physical, chemical and pharmacological properties. From the structural analysis by single crystal X-ray diffraction, the API conformation in the solid form, as well as its electronic density, can be identified. These studies can be supplemented with data from the Molecular Modeling, which includes a number of theoretical and computational tools used to understand and to predict the behavior in real systems. In this context, aiming to better comprehend the solid state properties exhibited by the anti-filarial drug diethylcarbamazine (DEC), a new salt was obtained, the diethylcarbamazine maleate (DEC maleate), and its properties were compared with the ones of the reported structures, DEC citrate and pure DEC. The DEC maleate was characterized by single crystal X-ray diffraction, infrared and Raman spectroscopy and thermal analysis. DEC maleate was found to crystallize in the triclinic space group PI with two very similar conformers of the DEC molecule in the asymmetric unit, both exhibiting the ethylic chains in conformation syn in relation to the piperazine ring, unlike what happens to DEC citrate and pure DEC, where these chains are anti related. The main intermolecular interaction between the API and the maleic acid is of the type NH•••O, characterizing the salt formation, and thus, the ionic pair (DEC)+(maleate)-. Moreover, a complex network of no-classical intermolecular interactions of the type CH•••O occur between DEC-DEC, DEC-maleate, and maleate-maleate molecules, leading to a sandwich like crystal packing, where DEC conformers are accommodated in columns intercalated by maleates bilayers. No phase transitions were observed for the molecule structure in function of temperature between 100 K and room temperature. However, due conformational variations observed among DEC molecules of the three structures, quantum calculations were performed in the gas phase, optimizing the molecular conformations of both, the neutral and the charged DEC molecules to determine the characteristics of the electronic structure using the method of Density Functional Theory with the B3LYP hybrid functional and basis set 6-31++G. new conformations it were found, for which geometrical characteristics, conformation energies, vibrational spectra simulation and finally the electrostatic potential maps and the frontier orbitals, were analyzed