Effects of the activation of 5-HT1A and 5-HT2A/2C receptors in the amygdaloid complex on defensive responses associated to generalized anxiety and panic.

Diferentes estudos mostram o envolvimento da serotonina na modulação de respostas comportamentais e autonômicas relacionadas à ansiedade. Enquanto estudos com modelos experimentais de conflito indicam que a serotonina no complexo amigdalóide aumenta a ansiedade, resultados obtidos com a estimulação elétrica da matéria cinzenta periquedutal sugerem um papel ansiolítico para este neurotransmissor. Tais evidências levaram Deakin e Graeff (1991) a propor que as diferentes vias serotoninérgicas que inervam o complexo amigdalóide e a matéria cinzenta periaquedutal seriam responsáveis pela modulação de comportamentos defensivos associados a dois diferentes transtornos de ansiedade, à ansiedade generalizada e ao pânico, respectivamente. De acordo com esta proposição, diante de estímulos que representam ameaças potenciais estas vias serotoninérgicas seriam ativadas gerando o aumento da liberação de serotonina em ambas as estruturas. No complexo amigdalóide, a serotonina facilitaria o comportamento de esquiva inibitória, enquanto que na matéria cinzenta periaquedutal inibiria a resposta de fuga. Para testar esta teoria em laboratório foi desenvolvido o teste do labirinto em T elevado, no qual é possível se avaliar, em um mesmo animal, respostas de esquiva inibitória e de fuga. De maneira geral, estudos com este modelo corroboram a proposição de Deakin e Graeff de que a transmissão serotoninérgica na matéria cinzenta periaquedutal inibe a resposta de fuga. No entanto, resultados conflitantes têm sido observados quanto ao papel da serotonina no complexo amigdalóide. Neste sentido, o presente estudo tem como objetivo estender as investigações quanto ao envolvimento do complexo amigdalóide na modulação de respostas defensivas associadas à ansiedade e ao pânico. Assim, pretende-se avaliar o efeito da ativação de receptores serotoninérgicos dos tipos 5-HT1A e 5-HT2A/2C dos núcleos basolateral e medial do complexo amigdalóide sobre as respostas defensivas geradas nos testes do labirinto em T elevado e da transição claro-escuro. O comportamento de esquiva gerado neste último teste, assim como a esquiva inibitória medida no labirinto em T elevado, tem sido associado à ansiedade generalizada. Para tal, foram realizadas injeções bilaterais intra-núcleo basolateral ou intra-núcleo medial do agonista de receptores 5-HT1A 8-OH-DPAT ou do agonista preferencial de receptores 5-HT2A DOI. Os efeitos destes agonistas foram comparados aos causados pela administração nos mesmo núcleos do agonista benzodiazepínico midazolam. Quanto aos efeitos das drogas injetadas no núcleo basolateral, nossos resultados mostram que a injeção de midazolam, 8-OH-DPAT e DOI prejudicou a resposta de esquiva nos dois testes. Além disso, os agonistas serotoninérgicos produziram efeito do tipo panicolítico sobre a resposta de fuga. Já em relação aos efeitos da injeção das drogas no núcleo medial, somente o 8-OH-DPAT prejudicou a tarefa de esquiva. Nenhum dos agonistas serotoninérgicos alterarou a resposta de fuga, que foi inibida somente pela injeção de midazolam. Deste modo, nossos resultados indicam que núcleos amigdalóides distintos podem modular diferencialmente respostas defensivas associadas à ansiedade e ao pânico. Enquanto o sistema serotoninérgico do núcleo basolateral parece modular tanto a resposta de esquiva como a resposta de fuga, o sistema serotoninérgico do núcleo medial parece modular somente a resposta de esquiva. O conjunto dos nossos resultados não corrobora a proposição (Deakin e Graeff, 1991) quanto ao papel preponderante do complexo amigdalóide em modular comportamentos expressos em resposta aos perigos potenciais ou distais, como a esquiva inibitória, e quanto à proposição de que a serotonina nesta estrutura teria o papel de facilitar respostas de ansiedade. Desta forma, os resultados do presente estudo indicam que o papel da serotonina no complexo amigdalóide é mais complexo e abrangente do que o proposto na teoria original de Deakin e Graeff (1991).Different studies have revealed the involvement of serotonin in modulation of behavioral and autonomic responses related to anxiety. Evidences obtained in conflict models led to the suggestion that serotonin enhances anxiety by acting in the amygdaloid complex. In contrast, results with intracerebral drug injection associated with aversive electrical stimulation indicate that serotonin inhibits aversion in the periaqueductal gray matter. To solve this contradiction, Deakin and Graeff (1991) proposed that different serotoninergic pathways innervating the amygdaloid complex and the periaqueductal gray matter would be responsible for regulating defensive behaviors associated to generalized anxiety and panic disorders, respectively. According to this proposition, aversive stimuli representing potential threats activate these serotoninergic pathways and increase serotonin release in both brain areas. In the amygdaloid complex, serotonin facilitates inhibitory avoidance, whereas in the periaqueductal gray matter it inhibits escape response. To test this hypothesis, the elevated T-maze has been designed. In this test it is possible to evaluate, in the same rat, inhibitory avoidance and escape responses. Overall, studies performed in this model corroborate the preposition of Deakin and Graeff (1991) that serotoninergic transmission in the dorsal periaqueductal gray matter inhibits escape response. However, conflicting results have been reported regarding to the role of serotonin in the amygdaloid complex. The objective of the present study was to extend the investigation about the involvement of the amygdaloid complex in the modulation of defensive responses related to anxiety and panic. Thus, we evaluated the effects of the activation of 5-HT1A and 5-HT2A/2C receptors in the basolateral and medial amygdaloid nuclei on defensive responses generated by the elevated T-maze and light-dark transition tests. In the latter test, inhibitory avoidance has also been associated with generalized anxiety disorder. To this end, either the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT or the preferential 5-HT2A receptor agonist DOI was microinjected into basolateral or medial amygdaloid nuclei. The effects of these drugs were compared to those caused by the administration of the benzodiazepinic agonist midazolam. The results showed that all the agonists injected in the basolateral nucleus impaired inhibitory avoidance in both tests. Furthermore, the serotoninergic agonists had a panicolytic-like effect on escape response. Regarding to the effects of drugs injected in the medial nucleus, only 8-OH-DPAT impaired inhibitory avoidance, while none of the serotoninergic agonists changed the escape response. These results indicate that distinct amygdaloid nuclei may differentially modulate defensive responses associated with anxiety and panic. Whereas the serotoninergic system in the basolateral nucleus modulates inhibitory avoidance and escape responses, this neurotransmitter in the medial nucleus seems to modulate only inhibitory avoidance. Our results do not support the view (Deakin e Graeff, 1991) that the amygdaloid complex plays a preponderant role in modulating only response to potential or distal threats as inhibitory avoidance, and that serotonin in this structure enhances anxiety. The present results suggest that the role played by serotonin in this brain area is more complex and pervasive than that proposed by Deakin and Graeff (1991)