Prognostic factors in patients with cT3 laryngeal squamous cell carcinoma treated by surgery, radiation or multimodality treatment

A diminuição da sobrevida registrada para pacientes com câncer de laringe nas últimas décadas pode estar relacionada a mudanças nos padrões de tratamento. Na literatura recente, há uma polëmica sobre o tratamento de tumores laríngeos em estádio clínico T3 devido ao emprego disseminado de estratégias de preservação de orgãos (Hoffman, 2006). Embora os critérios de inclusão para o grupo de preservação de órgãos tendam a selecionar tumores de \"baixo volume\", a escolha de uma determinada estratégia depende também da formação profissional do médico, da experiência e da infraestrutura do hospital e dos desejos dos pacientes. Essa consideração pressupõe uma distribuição homogênea dos pacientes entre os grupos de tratamento. No entanto, deve-se destacar o papel prognóstico das variáveis relacionadas ao tumor, ao paciente e à opção terapêutica na prática clínica. Objetivo: Avaliar as características clínicas, patológicas e a expressão de biomarcadores ativados pela via do EGFR em uma série de casos em relação à evolução e ao prognóstico. Metodologia: No presente estudo, 145 pacientes consecutivos com diagnóstico de carcinomas avançados de laringe cT3N0-3M0 foram analisados retrospectivamente. Foram incluídos casos de carcinoma epidermoide de supraglote, glote, subglote e transglotte, tratados em uma única instituição por quatro diferentes estratégias de tratamento (cirurgia exclusiva; cirurgia mais terapia adjuvante; radioterapia exclusiva, e radioquimioterapia). Os dados foram obtidos a partir do Registro de Câncer do Hospital A.C. Camargo, São Paulo (1990-2007). Uma série de variáveis clínicas e patológicas foi avaliada pelo métodos de Kaplan-Meier e de regressão de Cox. Opções de tratamento também foram avaliadas como fator prognóstico. Associações entre características clínico-patológicas do tumor e sobrevida, sobrevida livre de doença e risco de morte, foram investigadas. Resultados: Três variáveis clínicas, as variáveis terapêuticas e cinco variáveis patológicas, foram estatisticamente significativas na estimativa de sobrevida específica em 5 anos (CS-5a). A sobrevida foi influenciada negativamente pela invasão do tumor primário do espaço pré-epiglótico (45,5%, P = 0,003), pescoço clínico (cN) positivo (37,6%, P = 0,031), invasão da área retrocricóide (0,0%, P = 0,009) , invasão linfática (44,1%, P = 0,015), extravasamento capsular (43,1%, P = 0,003), pescoço patológico (pN) positivo (42,9%, P = 0,001), linfonodos positivos nos níveis cervicais IV-VI (33,3%, P = 0,008), margens cirúrgicas positivas (22,2%, P = 0,001). O tratamento teve impacto na sobrevida (CS-5a): a taxa foi de 51,6%, quando houve tratamento adjuvante (devido a achado patológico positivo na peça operatória), diminuiu até 41,5% no grupo de radioterapia exclusiva (P = 0,039). Cirurgia exclusiva e radioquimioterapia influenciaram a sobrevida de maneira semelhante (74,0% ; 77,5%). Considerando variáveis clínicas e terapêuticas, resultaram ser fatores prognósticos independentes: invasão do espaço paraglótico (RR multivariado 1,92; IC 1,02-3,61), pescoço clínico (cN) positivo (RR multivariado 2,24; IC 1,11-4,50), invasão do espaço pré-epiglótico (RR multivariado 2,65; IC 1,46-4,81) e tratamento radioterapico exclusivo (RR multivariado 2,88; IC 1,31-6,30); incluindo as variáveis patológicas, resultaram ser fatores prognósticos independentes achados patológicos de extravasamento capsular (RR multivariado 3,09; IC 1,56-6,12) e margens cirúrgicas comprometidas (RR multivariado 3,45; IC 1,11-10,75). A investigação de expressão imunoistoquímica de dez biomarcadores das vias de transdução de sinal ativadas pelo receptor tirosina quinase Erb B (EGFR, Erb B2, Erb B3, Erb B4, RAS, MEK, ERK, mTOR, PTEN, p53) mostrou associação entre expressão imunoistoquímica positiva de ErbB3 e ErbB4 e expressão de biomarcadores da via MAPKs e AKT-PI3K (MEK e mTOR). A positividade desses biomarcadores, ou seja, a desregulação da rede ErbB foi associada à invasão linfática, ponto de partida do acometimento linfonodal que resultou ser fator prognóstico independente entre as variáveis clínicas e patológicas (extravamento capsular). Conclusões: Entre as variáveis clínicas e terapêuticas, resultaram ser fatores prognósticos independentes: invasão do espaço paraglótico, pescoço clínico (cN) positivo, invasão do espaço pré-epiglótico e tratamento radioterápico exclusivo. Quando foram incluídas as variáveis patológicas, resultaram ser fatores prognósticos independentes achados patológicos de extravasamento capsular e margens cirúrgicas comprometidas. A positividade dos biomarcadores estudados (desregulação da rede ErbB), foi associada a invasão linfática.The decreased survival recorded for patients with laryngeal cancer in the last decades may be related to changes in patterns of management; in literature a recent debate has been dedicated to the management of clinical stage T3 due to the disseminated use of organ preservation strategies (Hoffman, 2006). Although inclusion criteria for organ preservation group tends to select \"low volume\" tumors, in clinical practice the choice of a determined strategy depends also to medical and hospital experience and infrastructure and on patients\' wishes. This consideration may suppose an homogenous distribution of the patients among the treatment groups, however in clinical practice several clinico-pathological and therapeutic prognostic factors are considered for therapeutic decision. Objectives: Evaluate clinical and pathological characteristics and expression of biomarkers activated by the EGFR cascade in a case series and analise the association with outcomes and prognosis. Materials and method: In the present study 145 consecutive patients with diagnosis of laryngeal advanced carcinomas, cT3N0-3M0, were retrospectively analyzed, including cancer of the supraglottis, glottis, subglottis and trans-glottis, treated in a single institution by four different treatment strategies (exclusive surgery, surgery and adjuvant therapy, radiotherapy alone, and radiochemotherapy). Data was obtained from the Cancer Registry, Hospital AC Camargo, São Paulo (1990-2007). A set of clinical and pathological variables were assessed by Kaplan-Meier and Cox regression methods. Treatment option was also assessed as prognostic factor. Associations between clinical-pathological features of the tumor and survival, disease free-survival and risk of death, were investigated. Results: Three clinical variables, the therapeutic variable and five pathological variables, were statistically significant in estimating cancer specific survival at 5 years (CS-5y). Survival was negatively influenced by primary tumour spreading as filling of pre-epiglottic space (45.5%, P = 0.003), clinical neck (cN) positive (37.6%, P = 0.031), invasion of retrocricoid area (0.0%, P = 0.009), lymphatic invasion (44.1%, P = 0.015), extra-capsular nodal spread (43.1%, P = 0.003), pathological neck (pN) positive (42.9%, P = 0.001), positive IV-VI levels cervical nodes (33.3%, P = 0.008), positive surgical margins (22.2%, P = 0.001); treatment impacted on CS-5y, it decreases at 51.6% if adjuvant treatment (positive pathological finding on operative specimen), up to 41.5% in exclusive radiotherapy group (P = 0.039); exclusive surgery and radio-chemotherapy influenced survival similarly (74.0%; 77.5%). Among clinical e therapeutic variables, invasion of paraglottic space (HR adjusted 1.92; IC 1.02-3.61), positive clinical neck (cN) (HR adjusted 2,24; IC 1,11-4,50), invasion of pre-epiglottic space (HR adjusted 2,65; IC 1,46-4,81) and exclusive radiotheraphy (RR adjusted 2,88; IC 1,31-6,30) resulted to be independent prognostic factors; including pathological variables, extracapsular node invasion (HR adjusted 3,09; IC 1,56-6,12) and positive resection margins (HR adjusted 3,45; IC 1,11-10,75) were independent prognostic factors. Exploration of immunohistochemical expression of ten biomarkers of the signal transduction pathways activated by tyrosine kinases receptor Erb B (EGFR, Erb B2, Erb B3, Erb B4, RAS, MEK, ERK, mTOR, pTEN, p53) showed association between positive immunohistochemical expression of ErbB3 and ErbB4 and biomarkers of MAPKs and AKT-PI3K pathways (MEK and mTOR); the dysregulation of the Erb B network was associated with lymphatic invasion, starting point for lymph-nodes involvement that resulted to be clinical independent prognostic factors. Conclusion: Among clinical and therapeutic variables, the identified independent prognostic factors were: invasion of paraglotic space, clinically positive neck, invasion of pre-epiglotic space and radiotherapy alone. When pathologic variables were included, extracapsular spread and positive surgical margins were identified as independent prognostic factors. Positive results of the studied biomarkers (dysregulation of Erb B network) was associated with lymphatic invasion