Determination of ABCC2 and ABCG2 polymorphisms as predictive factor at response to cisplatin treatment in patients with head and neck squamous cell carcinoma

Os transportadores da família ABC são proteínas transmembrânicas envolvidas com o tráfego de substâncias endógenas e exógenas do meio intracelular para o extracelular, sendo alvos de estudo na resistência celular a agentes quimioterápicos. O ABCC2 é um transportador transmembrânico que exporta ativamente fármacos aniônicos conjugados e facilita o transporte de agentes anticâncer. O ABCG2 é outro transportador transmembrânico que tem influência na farmacocinética e farmacodinâmica de certos xenobióticos e substratos endógenos; além disso, acredita-se que este gene contribui para a resistência a várias drogas. Por esses motivos identificamos por sequenciamento ou PCR-RFLP os polimorfismos dos genes ABCC2 (Val417Ile, Ser789Phe e Ala1450Thr) e ABCG2 (Val12Met, Gly126stop códon, Gly141Lys) em 90 pacientes portadores de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (HNSCC) e tentamos correlacionar a presença do polimorfismo com resposta a tratamento que incluiu cisplatina em todos os pacientes. Não encontramos nenhuma correlação entre a presença de polimorfismo para Val12Met, Gly141Lys e Val417Ile, determinados em 68 pacientes tratados exclusivamente com cisplatina e radioterapia, e a resposta ao tratamento. As curvas de sobrevida, determinadas por Kaplan-Meier, considerando polimórfico os pacientes que continham pelo menos um dos alelos alterados e selvagem os que não tivessem nenhum deles, mostraram que os pacientes selvagens para o polimorfismo Val12Met tiveram tendência a uma pior sobrevida (sobrevida mediana de 18,7 meses) em relação aos pacientes polimórficos (sobrevida mediana não atingida; P=0,089 Teste de log-rank), já os pacientes selvagens para o polimorfismo Gly141Lys tiveram tendência a uma pior sobrevida (sobrevida mediana de 15,8 meses) em relação aos pacientes polimórficos (sobrevida mediana de 25,6 meses; P = 0,16 Teste de logrank). Não observamos correlação entre os outros polimorfismos e sobrevida. Quanto ao GLY126stop, somente um paciente foi identificado como polimórfico. Conclusões: No nosso estudo, a freqüência do polimorfismo Val12Met de 10% está próxima dos 18% descrito na população normal (Kobayashi 2004). Nosso trabalho foi o primeiro a correlacionar estes polimorfismos com resposta ao tratamento em pacientes com carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço e indica que Val12Met e Gly141Lys e o gene ABCG2 como um todo são candidatos a um estudo maiorATP binding cassette (ABC) transporters form one of the largest transmembrane protein families. These proteins use cellular ATP to drive the transport of various substrates across cell membranes including many exogenous and endogenous compounds, which includes drugs used in cancer treatment. ABCC2 is an ATP binding cassette transporter which accepts a diverse range of substrates, including glutathione, glucuronide, and sulfate conjugates of many metabolites and xenobiotics. ABCG2 is a member of the ATP binding cassette (ABC) transporters whose function is to pump out of the cell a wide variety of endogenous and exogenous compounds. Widely expressed in stem cells, ABCG2 is also recognized as a universal marker of stem cells. For these reasons we had identified the following polymorphisms of ABCC2 gene: -Val417Ile, Ser789Phe and Ala1450Thr- and of ABCG2 gene as well: -Val12Met, Gly126stop códon, Gly141Lys in 88 patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Methodology included PCR - RFLP and direct sequencing. Survival analysis was done using Kaplan-Meier curves and response measured by RECIST criteria. Comparisons were done between polymorphic patients in which at least one polymorphism was present as opposed to the patients without the polymorphism. Correlation with response to treatment was studied for Val12Met, Gly141Lys e Val417Il in 68 patients exclusively treated with concomitant cisplatin and radiotherapy and no correlation was found between these markers and treatment response. Patients without the Val12Met presented a trend towards shorter survival (median survival 18.7 months) as compared to polymorphic patients (median survival not reached, long rank p= 0.089). Although statistical significance was not reached, patients wild type for Gly141Lys polymorphism (median survival 15.8 months) had shorter survival than polymorphic patients (25.6 months, p=0.16). We did not observe any other correlation between other polymorphisms and survival. With respect to Gly126stop, only one patient was identified as polymorphic and survival analysis was not possible. As far as we know this is the first study to try to correlate these polymorphisms with treatment response and survival in HNSCC patients. Although we were unable to draw any definitive conclusions, our results indicate that Val12Met and Gly141Lys deserve to be further studied in the future