Role of the antidepressant amitriptyline in the acute inflammatory response in rats

Diversos estudos têm sugerido uma ação anti-inflamatória para o antidepressivo amitriptilina; a presente investigação pretende analisar os mecanismos envolvidos com esta resposta. Mais especificamente, o objetivo do presente estudo é avaliar os efeitos da amitriptilina sobre a resposta inflamatória induzida pela carragenina em ratos e investigar os prováveis mecanismos relacionados a estes efeitos. Num primeiro momento, utilizando-se o modelo do edema de pata induzido pela carragenina, avaliamos o efeito anti-inflamatório da amitriptilina após administração em diferentes doses e intervalos de tempo, isto é, de forma aguda ou em múltiplas doses, por diferentes vias de administração. Verificamos que o tratamento com amitriptilina 10mg/kg, administrada a cada tempo de meia-vida de eliminação, produziu redução significante do edema de pata nos diversos tempos avaliados. Não houve reversão deste efeito anti-inflamatório quando os animais foram pré-tratados com um antagonista de receptores de glicocorticoides (RU-486); houve potencialização do efeito anti-inflamatório pelo pré-tratamento com antagonista de receptores alfa-1-adrenérgicos (prazosina). A administração de amitriptilina juntamente com um inibidor inespecífico de síntese de óxido nítrico (L-NAME) levou a uma potencialização do efeito anti-inflamatório avaliado pelo modelo do edema de pata; produziu, ainda, uma redução significante na concentração de leucócitos e no número total de leucócitos do exsudato peritoneal induzido por carragenina e uma redução significante do total de nitratos circulantes, quando comparados aos animais do grupo controle. Este efeito anti-inflamatório avaliado pelo edema de pata não foi revertido pela administração de um precursor da síntese de NO. O tratamento com amitriptilina ou L-NAME isoladamente ou em conjunto não produziu alterações significantes na expressão das moléculas de adesão ICAM-1, PECAM-1, L-selectina e MAC-1 por leucócitos do sangue periférico. Quando avaliamos o comportamento dos leucócitos por microscopia intravital, observamos que a amitriptilina produziu uma redução significante no rolamento, adesão e transmigração de leucócitos avaliados em condição inflamatória. A administração de amitriptilina isoladamente ou em conjunto com L-NAME também mostrou produzir redução significante nos níveis de IL-1beta e TNF-alfa no soro de ratos. Podemos assim concluir que a amitriptilina apresentou um efeito anti-inflamatório na maioria dos modelos avaliados. Os mecanismos parecem envolver a participação dos receptores alfa-1-adrenérgicos, a inibição da NOS - com consequente redução na síntese de NO e das ações próinflamatórias a ele associadas - e a diminuição nos níveis das citocinas IL-1beta e TNF-alfa. Considerando-se a teoria que implica a depressão como um fenômeno inflamatório, a compreensão dos mecanismos envolvidos no efeito anti-inflamatório da amitriptilina poderia contribuir nas investigações envolvendo esta teoriaSeveral studies have suggested an anti-inflammatory action to the antidepressant amitriptyline; the present investigation intend to analyze the mechanisms involved in this response. More specifically, the objective of the present study is to evaluate the effects of amitriptyline in the carrageenan-induced inflammatory response and investigate the possible mechanisms related to these effects. At first, with the carrageenan-induced paw edema model, we evaluated the anti-inflammatory effect of amitriptyline administrated in different doses, intervals, acute or chronically, by different routes of administration. We verified that amitriptyline 10mg/kg, administrated each elimination half-life, produced a significant reduction on paw edema in several times evaluated. It was not reverted with the pretreatment with an glicocorticoid antagonist (RU-486); it was potentiated with the pretreatment with an alpha-1- antagonist (prazosin). The co-administration of amitriptyline and an unspecific inhibitor of nitric oxide synthesis (L-NAME) produced a potentialization of the anti-inflammatory effect, evaluated in the paw edema model, a decrease in the leukocyte concentration and total number in the carrageenan-induced peritoneal exsudate and a significant reduction in the total serum nitrate, when compared to the control group. This anti-inflammatory effect evaluated by the paw edema was not reverted with a NO precursor administration. The only amitriptyline or L-NAME treatment didnt produce significant alterations in the adhesion molecules expression ICAM-1, PECAM-1, L-selectin e MAC-1 by leukocytes of the peripheral blood. When the leukocyte behavior was evaluated by intravital microscopy, we verified that amitriptyline produced significant reduction in the rolling, adhesion and transmigration of leukocytes evaluate in inflammatory condition. Amitriptyline and/or L-NAME administration produced a significant reduction on IL-1beta and TNF-alpha levels in rats serum. We may conclude that amitriptyline presented an anti-inflammatory effect in the most models evaluated. Mechanisms seem to involve alpha-1-adrenergic receptors, NOS inhibition - and consequent reduction in NO synthesis and its proinflammmatory actions - and reduction on cytokines IL-1beta and TNF-alpha levels. Considering the theory that implicates depression as an inflammatory phenomenon, the comprehension of the anti-inflammatory effects of amitriptyline could contribute in the investigations about this theor