Effect of hepatotrophic factors on thioacetamide-induced cirrhosis in rats

A cirrose é caracterizada por fibrose e por nódulos regenerativos que resultam na desorganização da arquitetura tecidual, sendo considerado um estágio irreversível. A administração de fatores hepatotróficos exógenos (FHE) poderia estimular a proliferação celular de células hepáticas e reduzir a cirrose induzida em ratos. Deste modo, os FHE atuariam na remodelação da matriz extracelular (ECM). Os objetivos desse trabalho foram avaliar os efeitos dos FHE em ratos cirróticos induzidos experimentalmente por tioacetamida. Foram realizadas análises histopatológicas, imunoistoquímica para BrdU, mensuração de colágeno, microscopia eletrônica de varredura, análises bioquímicas de função hepática e avaliação da expressão gênica de colágeno α1, TGFβ1, TIMP I, MMP 2 e Plau, por PCR em tempo real. Após administração de FHE obteve-se diminuição da expressão gênica dos genes fibrogênicos: colágenoα1, TGFβ1, TIMP I e MMP 2. Durante a remodelação da ECM foram observadas melhoras morfofuncionais, com diminuição do número de nódulos regenerativos parenquimais, diminuição da espessura dos septos fibrosos e reaparecimento de veias centrolobulares. Foi observado aumento do peso e volume do fígado dos ratos, assim como aumento na relação fígado/carcaça. Os animais tratados com FHE apresentaram redução de 29,62% do colágeno parenquimal total, quando comparados com sua própria biópsia antes do tratamento. Animais não submetidos ao tratamento com FHE tiveram um acréscimo de 8,7% de colágeno. Os índices de função hepática revelaram decréscimo significante nos níveis de gamaglutamiltranspeptida (GGT), alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase. Desta forma, os FHE atuaram na remodelação da matriz extracelular hepática em fígados cirróticos pela diminuição da expressão de genes fibrogênicos e não necessariamente pelo aumento da expressão de genes fibrolíticos. Ademais, animais cirróticos apresentaram em seu fígado e intestino progranulina, um novo fator de crescimento. Propomos, dessa forma, a utilizalção da progranulina como um possível marcador clínico e alvo terapêutico para doenças hepáticas.Cirrhosis is characterized by fibrosis and regenerative nodules, which result in the disorganization of the hepatic architecture, being considered an irreversible situation. The administration of exogenous hepatotrophic factors (EHF) could stimulate hepatic regeneration in hepatocytes cells and reduce the cirrhosis induced in rats. The aim of this work was to evaluate the effect of EHF in rat cirrhosis induced experimentally by thioacetamide. It was carried out histopathologics analysis; BrdU imunoperoxidase, collagen measurement, scanning electron microscopy; biochemical analysis for hepatic function and analysis on genic expression for collagen α1, TGFβ 1, TIMP I, MMP 2, and Plau by real time PCR. After the EHF administration, it was observed a reduction in the expression of fibrogenics genes as: collagenα1, TGFβ1, TIMP I and MMP 2. During the extracellular matrix (ECM) remodelation morphofuntional improvements were observed, with decrease of regenerative nodules and fibrous septs thickness as well as reappearance of central vein. It was observed increase in liver weight, volume and in the relation liver/carcass. The animals treated with EHF had a reduction of 29.62% in the total collagen when compared with their own biopsy before treatment, while the non-treated animals had an increase of 8,7%. The index of hepatic functions had significant improvement in the levels of gamaglutamiltranspeptida (GGT), alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase. Therefore, the EHF acts on the extracellular matrix remodelation though reduction of fibrogenics gene expression and not necessarily by fibrolitics genes expression increase. In addiction, we have found progranulin, a new growth factor, in liver and intestine of cirrhotic animals. Hence, we propose the utilization of progranulin as a clinical marker and a therapeutic target for hepatic deseases