Revisitando os mecanismos de modulação noradrenérgica sobre as memórias de medo

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015.O sistema noradrenérgico é implicado tradicionalmente no processamento das memórias emocionais por meio da ativação de receptores a1- e ß-adrenérgicos. Embora a hiperativação noradrenérgica possa induzir a formação de memórias inapropriadas que levam ao desenvolvimento do transtorno do estresse pós-traumático, a maior parte dos estudos se limita à investigação do papel dessa via sobre as memórias de medo ?fisiológicas?. Esse trabalho teve como proposta investigar possíveis divergências quanto ao recrutamento de receptores adrenérgicos durante as fases de estabilização de memórias de medo, se estendendo do espectro normal ao disfuncional, que poderiam ser modeladas em roedores frente à hiperativação noradrenérgica em diferentes condições. O aumento do tônus noradrenérgico induzido pela ioimbina potencializou tanto a consolidação quanto a reconsolidação de uma memória de medo contextual fraca. Embora ambos os processos recrutem receptores ß-adrenérgicos centrais, a participação do subtipo a1 só foi evidente durante a reconsolidação, destacando a natureza distinta entre as duas fases de estabilização em memórias normais. Frente ao condicionamento contextual mais intenso, a ioimbina gerou uma memória disfuncional acompanhada de generalização do medo, sendo que a indução desse perfil dependeu exclusivamente da ativação de receptores ß-adrenérgicos centrais. Como a generalização do medo é uma característica evidente do transtorno do estresse pós-traumático, a possibilidade de modelar memórias disfuncionais e outras características inapropriadas que teriam mais relevância para esse transtorno psiquiátrico foi avaliada. A hiperativação noradrenérgica após o condicionamento de medo contextual intenso induziu não só a generalização do medo persistente (28 dias), mas também sensibilização de respostas defensivas, aumento na pressão arterial, resistência à extinção, ao efeito antiaversivo de benzodiazepínicos e ao efeito amnéstico da clonidina e do canabidiol sobre a reconsolidação, efeitos relacionados à superconsolidação da memória de medo. O efeito de agentes amnésticos sobre a reconsolidação foi recuperado frente à facilitação da labilização da memória, revertendo a expressão de medo generalizada. A indução dessa característica disfuncional depende da ativação de receptores ß2- e ß3-adrenérgicos presentes no hipocampo dorsal, embora somente a ativação dos receptores ß3-adrenérgicos induza a generalização do medo pelo recrutamento subsequente da via do óxido nítrico. Além de expandir o conhecimento acerca da modulação noradrenérgica sobre o processamento de memórias de medonormais, esses resultados implicam o envolvimento noradrenérgico, com consequente recrutamento de diferentes subtipos desses receptores no cérebro, no estabelecimento de memórias disfuncionais, com maior relevância translacional no entendimento das memórias traumáticas que levariam ao surgimento de transtornos psiquiátricos.<br>Abstract : The noradrenergic system is classicaly implicated in emotional memory processing through the activation of a1- and ß-adrenoceptors. Even though noradrenergic hyperactivation may lead to the formation of inappropriate memories that might underlie posttraumatic stress disorder, most studies investigate the role of this transmission system on "physiological" fear memories only. The purpose of this study was to investigate possible divergences related to the recruitment of adrenergic receptors during stabilization steps of fear memory, extending from normal to dysfunctional spectrum, which might be modeled in rodents by noradrenergic hyperactivation under different experimental conditions. Increased noradrenergic tonus induced by yohimbine potentiated the consolidation and reconsolidation of a weak contextual fear memory. Although both processes recruit central ß-adrenoceptors, the involvement of the a1 subtype was only detected during reconsolidation, highlighting the distinct nature of both stabilization phases of adaptive memories. Under stronger contextual fear conditioning, yohimbine induced a dysfunctional memory with fear generalization, a condition that depended exclusively on the activation of central ß-adrenoceptors. As fear generalization is a typical feature of posttraumatic stress disorder, the possibility of modelling dysfunctional memories and other inappropriate related features that would be relevant to this psychiatric condition was evaluated. The noradrenergic hyperactivation induced after a strong contextual fear conditioning not only induced persistent fear generalization (28 days), but also caused sensitization of defensive responses, increased blood pressure and resistance to extinction, to the antiaversive effect of benzodiazepines and to the amnesic effect of clonidine and cannabidiol on reconsolidation, effects that may be linked to fear memory overconsolidation. The effect of amnesic drugs on reconsolidation was rescued after the facilitation of memory labilization, reverting the fear generalization profile. The induction of this dysfunctional feature relies on the activation of ß2- and ß3-adrenoceptors in the dorsal hippocampus, even though only ß3-adrenoceptors induced fear generalization by the recruitment of the nitric oxide pathway. Besides expanding the knowledge related to noradrenergic modulation during the processing of adaptive fear memories, such results implicate the involvement of the noradrenergic system with consequent recruitment of different adrenoceptor subtypes in the brain in the establishment of dysfunctional memories, which present higher translational relevance for theunderstanding of traumatic memories that might lead to the development of psychiatric disorders