Estudo físico-químico dos polimorfos da progesterona e estabilização da forma metaestável sobre matrizes poliméricas

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em FarmáciaA nucleação heterogênea induzida por polímeros (PIHn) é uma técnica inovadora utilizada no "screening" de polimorfos na área farmacêutica. Consiste em cristalizar o fármaco sobre diferentes matrizes poliméricas e teve sucesso na descoberta de novas formas sólidas de fármacos como a carbamazepina, o sulindaco e o ácido tolfenâmico. A progesterona é utilizada em humanos e em animais, administrado em diferentes formas farmacêuticas, que podem ser preparadas cristalizando o fármaco em uma superfície polimérica. A progesterona apresenta duas formas cristalinas: a forma 1, que é termodinamicamente mais estável, e a forma 2, é a metaestável e mais solúvel. Apenas a forma estável é usada atualmente. Neste trabalho contemplou-se a aplicação da técnica PIHn para a progesterona, com o objetivo de estudar a cristalização polimórfica e determinar condições para estabilizar a forma 2. Foi utilizado o vidro, como controle, e seis polímeros: hidroxipropilmetil celulose (HPMC), álcool polivinílico (PVA), poliisopreno (PI), butadieno/acrilonitrila (NBR), dextrana e gelatina; três concentrações do fármaco: 0,5; 10 e 40 mg/mL e dois solventes: clorofórmio e acetona. Utilizando clorofórmio obteve-se a forma 2, a partir de soluções de 0,5 mg/mL, em quase todas as matrizes. Mistura de polimorfos foi obtida nas seguintes condições: a) das soluções de 40 mg/mL em clorofórmio em PVA, HPMC e gelatina; b) das soluções de 10 mg/mL em clorofórmio em PVA, e em ambos os solventes em HPMC, dextrana e gelatina; c) das soluções de 0,5 mg/mL em clorofórmio em gelatina, e em acetona em PVA, HPMC e dextrana. Na maioria dos polímeros os polimorfos apresentaram diferentes morfologias. Realizou-se estudo de estabilidade polimórfica da forma 2 obtida em PVA, HPMC e dextrana, a partir de soluções de 0,5 e 10 mg/mL em clorofórmio. No HPMC a forma 2 foi estável por 3 meses sob condições aceleradas de estabilidade (40ºC, 75% UR), e no PVA e dextran a estabilidade foi dependente da concentração. Ambos os polimorfos foram caracterizados e as estabilidades no estado sólido foram avaliadas, sob condições de estresse mecânico, ambiental e térmico, juntamente com a avaliação da velocidade de dissolução intrínseca (VDI) dos mesmos. A forma 2 apresentou maior VDI, similar estabilidade química e maior resistência à degradação térmica que a forma 1. A forma 2 apresentou significativa instabilidade polimórfica com a moagem. Esses resultados apresentam-se interessantes para futuras aplicações farmacêuticas.Polymer-induced heteronucleation (PIHn) is a novel technique used in polymorphic screening in the pharmaceutical field, that consists in crystallizes the drug on different polymeric matrices. It allowed to discover new solid forms of drugs such as carbamazepine, sulindac and tolfenamic acid. Progesterone is used in humans and in animals, it is administered in different dosage forms usually made crystallizing the drug on the polymers. Progesterone presents two crystal forms: form 1 is thermodynamically stable and form 2 is the metastable and more soluble form. Nowadays only the stable form is used. PIHn technique was applied in the study of progesterone polymorphs to determine the conditions to stabilize the metastable form. Six polymers: hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), polyvinyl alcohol (PVA), polyisoprene (PI), butadiene/acrylonitrile (NBR), dextran, gelatin and glass as a control; three concentrations solutions: 0.5, 10 and 40 mg/mL and two solvents: chloroform and acetone were used. Form 2 was obtained from 0.5 mg/mL solutions in chloroform in almost all the polymers. A mixture of polymorphs was obtained from the following conditions: a) from 40 mg/mL solutions in chloroform on PVA, HPMC and gelatin; b) from 10 mg/mL solutions in chloroform on PVA, and in both solvents on HPMC, dextran and gelatin; c) from de 0,5 mg/mL solutions in chloroform on gelatin, and in acetone on PVA, HPMC e dextran. Both polymorphs exhibited differences in morphology on the different polymers. A stability study of form 2, obtained from 0.5 and 10 mg/mL solutions in chloroform on PVA, HPMC and dextran was performed. On HPMC form 2 was stable for 3 months under accelerated conditions (40 °C, 75% RH) and on PVA and dextran the stability was concentration dependent. Both polymorphs were characterized, including intrinsic dissolution rate (IDR) tests, and its stabilities in the solid state were evaluated under mechanical, environmental and thermal stress conditions. Form 2 presented higher IDR, similar chemical stability and greater resistance to thermal degradation than form 1. Form 2 showed significant polymorphic instability to grinding. These results are important for future pharmaceutical applications