Participação dos receptores TRPV1 na atividade antinociceptiva do ácido 3,4,5-trimetoxidihidrocinâmico em camundongos

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2011A procura por novas moléculas com atividade analgésica significativa, principalmente oriundas de plantas, continua sendo alvo da pesquisa acadêmica e da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de novos fármacos mais eficazes no tratamento da dor. Assim, muitas pesquisas recentes têm focado essa ação em moléculas com capacidade de modular a atividade do receptor TRPV1, que desempenha papel importante na codificação e transmissão do estímulo doloroso. O TMDC, extraído dos frutos de P. tuberculatum, demonstrou efeito antinociceptivo significativo na nocicepção induzida pela formalina (fase neurogênica) e capsaicina, sugerindo uma modulação negativa dos receptores TRPV1. Portanto, o objetivo desse estudo foi investigar a participação dos receptores TRPV1 no efeito antinociceptivo do TMDC, bem como das vias de sinalização que levam à sensibilização desse receptor, através de modelos animais de dor. O TMDC inibe a nocicepção espontânea induzida pela injeção i.pl. de capsaicina após 30 min da sua administração, e esse efeito perdura até 2 h. Além disso, quando administrado em conjunto com a capsaicina, pela via i.pl., o TMDC também é capaz de inibir o comportamento nociceptivo observado nesse modelo. O tratamento dos animais com TMDC pela via i.t., 15 min antes, também inibe a nocicepção induzida pela capsaicina, da mesma forma que, quando administrado via i.p., inibe a nocicepção induzida pela administração i.t. de capsaicina. Contudo, quando administrado pela v.o., o TMDC tem seu efeito antinociceptivo diminuído no modelo da capsaicina. A administração i.p. do TMDC também inibe a nocicepção espontânea induzida pela injeção i.pl. de BK, porém não inibe o comportamento nociceptivo induzido pela injeção i.pl. de PGE2, PMA e FSK. Da mesma forma, o TMDC, administrado via i.p., inibe a nocicepção induzida pela administração i.t. de SP. O pré-tratamento dos animais com naloxona (antagonista de receptores opióides) reverte o efeito antinociceptivo do TMDC no modelo da capsacina i.pl. O TMDC é capaz de aumentar a latência dos animais submetidos ao teste da placa quente, sugerindo uma atividade analgésica intrínseca do composto. Além disso, o TMDC não altera a temperatura corporal dos animais tratados (via i.p.). Os dados apresentados nesse estudo nos sugerem que o TMDC possui efeito antinociceptivo significativo, em parte por ser capaz de modular a atividade dos receptores TRPV1 centrais e periféricos, podendo representar uma molécula com grande potencial para o desenvolvimento de fármacos mais eficazes no tratamento de patologias acompanhadas de dor.The research for new molecules with significant analgesic properties, particularly from plants, remains the main target of academic research and the pharmaceutical industry aiming to develop novel and improved drugs more effective for pain treatment. Recent studies have has focused on molecules with the ability to modulate the TRPV1 receptor activity, which plays an important role in the encoding and transmission of painful stimuli. TMDC, extracted from P. tuberculatum fruits, showed significant antinociceptive effect aganist formalin- (neurogenic phase) and capsaicin- induced nociception, suggesting a negative modulation of TRPV1 receptors activity. Thus, the goal of this study was to investigate the involvement of TRPV1 receptors in the antinociceptive effect of TMDC as well as the signaling pathways that lead to sensitization of this receptor, through animal models of pain. TMDC inhibits spontaneous nociception induced by i.pl. injection of capsaicin after 30 min of its administration, and this effect lasts up for 2 h. Furthermore, when administered in combination with capsaicin, via i.pl., TMDC is also able to inhibit this nociceptive behavior. Animals treated with TMDC (i.t.), 15 min before, also inhibits nociception induced by capsaicin i.pl., in the same way that, when administered i.p., TMDC inhibits nociception induced by i.t. administration of capsaicin. However, when administered by p.o., the TMDC antinociceptive effect in capsaicin i.pl. model is diminished. The i.p. administration of TMDC also inhibits spontaneous nociception induced by BK i.pl., but does not inhibit the nociceptive behavior induced by i.pl. injection of PGE2, PMA and FSK. Likewise, the TMDC, administered i.p., inhibits the nociception induced by i.t. SP administration. Pretreatment with naloxone (a non-selective opioid receptor antagonist) reversed the antinociceptive effect of TMDC on capsacin i.pl. model. TMDC increases the latency of mice in the hot plate test, suggesting an intrinsic analgesic activity of this compound. Moreover, TMDC was not able to increase the body temperature of treated animals (via i.p.). The data presented in this study suggest that TMDC has a significant antinociceptive effect, in part for being able to modulate the activity of central and peripheral TRPV1 receptors, and may represent an interesting molecule for the development of more efficient drugs for treating diseases accompanied by pain