Estudo da interação da menadiona com as monoaminooxidases A e B via docking e dinâmica molecular

As monoaminooxidases (MAO) são enzimas que catalisam a desaminação oxidativa de neurotransmissores, como por exemplo, a serotonina e a dopamina, bem como de monoaminas exógenas. Existem duas isoformas da MAO, a MAO-A e a MAO-B, sendo que ambas são flavoenzimas, isto é, apresentam em sua estrutura a coenzima FAD (Flavina Adenina Dinucleotídeo). Os inibidores da MAO podem atuar no tratamento da depressão, no alívio dos sintomas de pacientes com Doença de Parkinson e também tem ação como agentes neuroprotetores. Assim, o estudo de moléculas cuja interação com a MAO-A e MAO-B seja capaz de inibir suas atividades catalíticas, bem como a avaliação da especificidade desta interação, é bastante importante. A Química Computacional, através do estudo da interação enzima-substrato, apresenta grande contribuição na área de planejamento racional de fármacos. Neste trabalho, foi realizado um estudo da interação da vitamina K3 – menadiona (2-metil-1,4-naftoquinona) – com a MAO-A e com a MAO-B. As estruturas cristalográficas com as coordenadas das duas enzimas, contendo FAD, foram extraídas do PDB (Protein Data Bank) e a estrutura da menadiona foi construída e otimizada com o programa Gaussian. Primeiramente, usando a metodologia de Docking Molecular, através dos programas AutoDock e AutoDockTools, foi realizado o docking cego (onde o grid abrange quase toda a proteína) da menadiona com a MAO-A e MAO-B. Foram detectadas interações significativas da menadiona com a região do sítio ativo de ambas as enzimas, assim, foi realizado docking fino, onde o grid foi restrito à região do sítio ativo e adjacências. Os resultados do docking fino mostraram que a interação mais favorável da menadiona com a MAO-A, e também com a MAO-B, ocorreu na região do sítio ativo. A partir da estrutura do complexo do cluster de menor energia, obtido via Docking, foram realizadas simulações de Dinâmica Molecular (DM), dos seguintes sistemas: [MAO-B], [MAO-B + MENADIONA], [MAO-B + FAD], [MAO-B + FAD + MENADIONA] e [MAO-A + FAD + MENADIONA]. Os resultados do Docking e da DM mostraram a importância da coenzima FAD no mecanismo de inibição, bem como as interações importantes do ligante menadiona com resíduos do sítio ativo de ambas as enzimas, em concordância com dados experimentais