Efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o transtorno depressivo maior em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral

A principal hipótese etiológica para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dentre os componentes desse eixo, os sistemas que envolvem as ações do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da arginina vasopressina (AVP) exercem funções cruciais na fisiopatologia de transtornos depressivos e de ansiedade. Os principais receptores desses peptídeos na hipófise, o CRHR1 e o AVPR1B, respectivamente, parecem exercer efeitos importantes sobre tais transtornos. Assim, genes que codificam esses componentes são candidatos naturais para o estudo de variantes genéticas com potencial influência sobre a etiologia do TDM. No presente estudo, avaliamos os efeitos dos SNPs rs12944712, rs110402 e rs878886 no gene CRHR1 e do rs28632197 no AVPR1B sobre o TDM em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral, levando em consideração o gênero dos indivíduos. A amostra é composta por 1462 indivíduos adultos, sendo 555 com Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (301 homens); 629 indivíduos da população geral (312 homens), 136 homens dependentes de álcool e 142 mulheres dependentes de crack/cocaína. O diagnóstico de depressão foi avaliado seguindo os critérios da Entrevista Clínica Estruturada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV), exceto para a amostra de dependentes de crack/cocaína que foi avaliada de acordo com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II). O resultado mais consistente do nosso estudo envolve a associação dos polimorfismos rs110402 e rs878886 do gene CRHR1 com o TDM na população geral. Nessa amostra observamos uma tendência de associação desses SNPs com TDM nas análises incluindo ambos os gêneros (P=0,057 e P=0,047, respectivamente) e uma associação nominal do rs110402 em mulheres (P=0,029) e do rs878886 em homens (P=0,016) sobre o TDM. A análise de haplótipos formados por esses SNPs também demonstrou efeito significativo sobre o TDM em homens da população geral (P = 0,018). Adicionalmente, encontramos associação do rs28632197 no gene AVPR1B com o TDM em dependentes de álcool (P = 0,012). O termo de interação incluindo o rs28632197 e o rs878886 foi associado com TDM em homens da população geral (P = 0,011). De maneira geral, nossos resultados sugerem que os efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o TDM parecem ser influenciados pelo perfil psiquiátrico e gênero dos indivíduos. Assim, evidenciamos a necessidade de considerar essas variáveis em estudos genéticos futuros envolvendo o sistema de estresse e o TDM.The main hypothesis about the pathogenesis of MDD involves the hyperactivity of the hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis. Components of this axis, the corticotropin-releasing hormone (CRH) and the arginine vasopressin (AVP) systems have shown to exert key functions in the pathophysiology of depressive and anxiety disorders. More specifically, their major receptors in the pituitary gland, CRHR1 and AVPR1B, respectively, as well as their interactions seem to play a crucial impact on such disorders. Thus, the genes encoding these components are natural candidates for the study of variants that potentially influence the etiology of MDD. In the present study, we aim to evaluate the effects of CRHR1 rs12944712, rs110402 and rs878886 and AVPR1B rs28632197 polymorphisms on MDD in clinical samples of psychiatric disorders and in the general population, taking into account the gender of individuals. This investigation included 1462 unrelated Brazilian adult subjects: 555 patients with ADHD (301 males), 629 individuals recruited from general population (312 males), 136 alcohol dependent males and 142 crack/cocaine addicted females. MDD was evaluated using the Structured Clinical Interviews for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) for all samples except crack/cocaine addicts that were evaluated with the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). The most consistent finding of our study involves the effects of CRHR1 rs110402 and rs878886 on MDD in the general population. In this sample, we observed a trend association of these SNPs with MDD in the analysis including both genders (P = 0.057 and P = 0.047, respectively) and nominal association of rs110402 in females (P = 0.029) and of rs878886 in males (P = 0,016) on MDD. Moreover, the haplotypes formed by these SNPs demonstrated significant association with MDD in males from the same sample (P = 0.018). Another men-specific significant result was the association of AVPR1B rs28632197 with MDD in the alcohol dependent sample (P = 0.012). Additionally the rs28632197-rs878886 interaction term showed significant effect on MDD among males from the general population (P = 0.011). In conclusion, our results support an involvement of CRHR1 and AVPR1B genes on MDD that seems to be modulated by the effects of psychiatric profile and gender. Our findings suggest that further studies on the genetics of the stress system and MDD should consider these variables