Leucodistrofia metacromática : caracterização epidemiológica, bioquímica e clínica de pacientes brasileiros

Introdução: A leucodistrofia metacromática (LDM) é um EIM, do grupo das doenças lisossômicas (DL) de herança autossômica recessiva, causado pela atividade deficiente de arilsulfatase A (ARSA), uma enzima lisossômica envolvida na degradação de glicolipídeos sulfatados. O gene ARSA em humanos está localizado no cromossomo 22q13. Dados epidemiológicos demonstram uma prevalência de 1,4–1,8 para 100.000 nascimentos. De uma forma geral, essa doença é classificada em três formas clínicas, de acordo com a idade de início das manifestações: infantil tardia (0-4 anos), juvenil (4-15 anos) e adulta (mais de 15 anos). As formas infantil tardia e juvenil apresentam fenótipo mais grave do que a forma adulta. As opções de tratamento da LDM ainda são bastante restritas, resumindo-se principalmente ao manejo de suporte. Objetivos: Caracterizar os aspectos epidemiológicos, clínicos e bioquímicos da LDM em pacientes brasileiros, de forma a contribuir para o melhor entendimento da evolução dessa doença, bem como, outras condições clínicas associadas à deficiência de ARSA. Metodologia: Estudo observacional, transversal, com componente retrospectivo, de uma série de casos de LDM. A amostra foi identificada a partir da revisão de aproximadamente 30.000 registros do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (LEIM/HCPA) e Organização Não-Governamental Pela Vida, de 1983- 2007. Para inclusão no estudo, o paciente deveria ter atividade reduzida de ARSA e exclusão de pseudodeficiência de ARSA. Para os pacientes que concordaram participar do estudo, foi preenchida uma ficha de avaliação clínica. Resultados: Foram identificados 35 casos de LDM, sendo que 29 (sexo masculino: 16; média de idade: 8,6 anos), de 26 famílias, concordaram em participar do estudo. Entre os pacientes incluídos, apenas um já havia falecido no momento da realização do estudo. A taxa de consangüinidade parental encontrada foi de 38,4%. Nenhum dos pacientes incluídos havia realizado TMO. A origem dos pacientes, considerando a região brasileira de nascimento, foi heterogênea, embora com predominância na região Sudeste (51,7%). Dos 29 casos descritos, houve predominância da forma infantil tardia, com 22 (75,8%) casos descritos. A média de idade ao diagnóstico dos pacientes com LDM infantil tardia foi de 39,05 meses, em média 21,05 meses após o início dos sintomas. Na forma juvenil, a média de idade ao diagnóstico foi de 161,25 meses, ou seja, 76,5 meses, em média, após o início dos sintomas. Não foi encontrada correlação estatisticamente significativa (r=-0,09, p=0,67) entre os níveis de atividade de ARSA e a idade de início dos sintomas. As manifestações motoras, principalmente aquelas relacionadas à marcha, mostraram predominância no início do quadro clínico dos pacientes com a forma infantil (72,7%), estando também presentes na forma juvenil, mas em proporção semelhante às alterações cognitivas e comportamentais (50%). Na forma infantil tardia, 13/21 pacientes mostravam sinais de desmielinização difusa na ressonância nuclear magnética de cérebro, e nenhum dos 21 casos apresentava desmielinização isolada ou inicial em região fronto-temporal ou núcleos da base. A eletroneuromiografia mostrou-se alterada em praticamente todos os casos que realizaram o exame (n=12/13). Entre os pacientes com atividade reduzida de ARSA identificados pelo LEIM/HCPA, e que não preencheram os critérios para inclusão no estudo, figuram os primeiros pacientes brasileiros com deficiência múltipla de sulfatases e com síndrome da del22q13 descritos na literatura. Discussão/Conclusões: A LDM apresenta ampla distribuição geográfica no Brasil. O atraso no diagnóstico desses pacientes, e a confusão existente quando da necessidade de estabelecimento dos diagnósticos diferenciais de deficiência de ARSA, indicam que existe pouco conhecimento, por parte dos profissionais de saúde, a respeito dessas doenças, além de um reduzido número de laboratórios e médicos habilitados para o estabelecimento desse diagnóstico no país. O predomínio da forma infantil tardia da LDM na amostra estudada pode ser indicativa de subdiagnóstico das demais formas. Os dados obtidos também sugerem que a presença de calcificações punctatas deve ser considerada um achado radiológico sugestivo de DL, e que a síndrome de del22q13 deve passar a constar da lista de diagnósticos diferenciais de deficiência de ARSA.Introduction: Metachromatic leukodystrophy (MLD) is an IEM, from the group of lysosomal diseases (LD), with autosomal recessive inheritance, caused by deficient activity of arylsulfatase A (ARSA), a lysosomal enzyme involved in degradation of sulfated glicolipids. The ARSA gene in humans is located on chromosome 22q13. Epidemiological data shows a prevalence at birth of 1.4-1.8 to 100,000. In general, this disease is classified into three clinical forms, according to the age of onset: late infantile (0-4 years), juvenile (4-15 years) and adult (over 15 years). The late infantile and juvenile forms have more severe phenotype than adult form. Nowadays, the treatment options for MLD are limited to support management. Aims: To characterize the epidemiological, clinical, and biochemical aspects of MLD in Brazilian patients to contribute to a better understanding of the evolution of the disease and other medical conditions associated with ARSA deficiency. Methodology: Observational, transversal study, with retrospective component, of a series of cases of MLD. The sample was identified by reviewing approximately 30,000 medical records of the Laboratory of Inborn Errors of Metabolism, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (LIEM/HCPA) and Pela Vida Organization, from 1983-2007. To inclusion in the study, it was necessary reduced ARSA activity and excluded ARSA pseudodeficiency. For patients who agreed participating in the study a clinical evaluation questionary was completed. Results: We identified 35 cases of LDM, with 29 (male: 16, mean age: 8.6 years) from 26 families, who agreed to participate. Among the patients included, only one died at the time of the study. The rate of parental consanguinity was 38.4%. None of the patients included had performed bone marrow transplantation. The origin of the patients, considering the Brazilian region of birth, was heterogeneous, but predominantly in the Southeast (51.7%). Of the 29 cases described, there was predominance of late infantile form, with 22 (75.8%) cases reported. Mean age at diagnosis of late infantile MLD patients was 39.05 months, on average 21.05 months after the onset of symptoms. In the juvenile form, the mean age at diagnosis was 161.25 months or 76.5 months on average after the onset of symptoms. There was no statistically significant correlation (r=-0.09, p=0.67) between the levels of ARSA activity and age of onset of symptoms. Motor manifestations, especially those related to deambulation, showed predominance in the first symptoms of late infantile MLD patients (72.7%), and are also present in the juvenile form, but in similar proportion to cognitive/behavioral alterations (50%). In the late infantile form, 13/21 patients showed signs of diffuse demyelination on magnetic resonance imaging of brain, and none of the 21 cases showed demyelination alone or initial in fronto-temporal region or basal ganglia. Electroneuromyography showed alterions in almost all cases that underwent examination (n=12/13). Among patients with ARSA reduced activity identified by LEIM/HCPA (and who did not have study inclusion), are the first Brazilian patients with multiple sulfatase deficiency and the Del22q13 syndrome described in the literature. Discussion/Conclusions: MLD shows wide geographical distribution in Brazil. The diagnosis delay of these patients, and dificulty in the establishment of differential diagnosis of ARSA deficiency, indicates that there is a lack of awareness of these diseases among health professionals and a lack of structure for the diagnosis, follow-up, and treatment of these patients in the country. The predominance of late infantile MLD in the sample may be indicative of underdiagnosis of the other clinical forms. The data also suggests that the presence of punctate calcifications should be considered a radiographic finding suggestive of LD, and that the Del22q13 syndrome needs to appear in the list of differential diagnosis of ARSA deficiency