Efeitos do topiramato sobre as alterações neurocomportamentais e parâmetros inflamatórios induzidos pela separação materna

Introdução: Os transtornos psiquiátricos estão entre as doenças mais comuns e representam um importante problema de saúde pública. Os processos neurobiológicos implicados na fisiopatologia dos transtornos neuropsiquiátricos ainda não são totalmente conhecidos. A exposição a eventos adversos no início da vida aumenta o risco de desenvolvimento de condições neuropsiquiátricas na idade adulta, incluindo transtornos afetivos e psicose. Em roedores, a separação materna (SM) tem sido correntemente utilizada como um modelo de exposição ao estresse no início da vida. A SM poder causar efeitos à longo prazo na função cerebral, incluindo alterações celulares, neuroquímicas e comportamentais. O envolvimento das citocinas pró e antiinflamatórias nas doenças psiquiátricas tem despertado cada vez mais o interesse dos pesquisadores. O topiramato é um medicamento anti-epiléptico que provou apresentar propriedades neuroprotetoras em modelos animais de lesão cerebral, reduzindo o dano neuronal em modelos animais de isquemia hipóxica neonatal e atenuando os déficits da memória.Objetivos: Investigar o efeito do Topiramato (Top) na prevenção do prejuízo cognitivo em ratos Wistar submetidos a estresse neonatal, induzido pela SM e comparar com o Ácido Valpróico (Val). Investigar o efeito do estresse neonatal com e sem o tratamento com Top e Val sobre os níveis de BDNF, TNF- α e Interleucina 10 (IL-10).Metodologia: Estudo com modelo animal de exposição a estresse no período neonatal (método SM), em ratos machos. Tratamento com Top e Val na idade adulta: um grupo recebeu 10mg/Kg via oral de Top uma vez ao dia por 14 dias, o outro grupo recebeu 100mg/kg de Top no mesmo período, outro grupo recebeu 200mg/kg via oral de Val no mesmo período, e o outro grupo recebeu a mesma quantidade correspondente em mililitros também por via oral de solução salina (grupo controle). Testes comportamentais (atividade motora/exploratória, memória), análises de BDNF, TNF α, IL10 foram realizados na idade adulta.Resultados: A SM durante o período neonatal causa prejuízo de memória em ratos adultos. O tratamento na idade adulta com Top ocasionou prejuízo à memória quando utilizado independente da SM. Assim como, também não conseguiu reverter os danos ocasionados pela SM. O tratamento farmacológico com Valproato (Val) na vida adulta reverteu os déficits de memória de longa- duração (LTM) induzidos pela privação materna e provocou uma melhora na memória de curta-duração (STM) nos ratos separados da mãe. A SM induziu um aumento significativo nos níveis de IL-10 quando o grupo separado-salina (S–Sal) foi comparado com o grupo controle não separado-salina (NS-Sal). As comparações estatísticas dos níveis de TNF-α, indicaram que o grupo submetido à SM que recebeu solução salina (S-Sal) apresentou um aumento significativo nos níveis de TNF-α no hipocampo quando comparado com o grupo de controle. Do mesmo modo, os níveis de TNF-α de animais do grupo S -Sal foram também aumentados no córtex, quando comparado com o grupo de NS–Sal. A SM induziu um decréscimo significativo nos níveis de BDNF no hipocampo, quando o grupo S-Sal foi comparado com o grupo controle. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na comparação do BDNF no córtex pré-frontal.Conclusões: A SM induz a déficits de memória persistentes e aumenta os níveis da citocina anti-inflamatória, a IL-10, e da citocina pró - inflamatória, o TNF-α, e diminui os níveis de BDNF na idade adulta. O Val parcialmente amenizou esses déficits de memória, enquanto que o Top foi ineficaz. Surpreendentemente, as duas drogas foram capazes de recuperar os níveis das citocinas nas regiões cerebrais estudadas.Introduction: Psychiatric disorders are among the most common diseases and represent an important public health problem. The neurobiological processes implicated in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders are not fully known. Exposure to adverse events in early life increases the risk of developing neuropsychiatric conditions in adulthood, including affective disorders and psychosis. In rodents, maternal separation (MS) is commonly used as a model of exposure to stress in early life. MS may cause long-term effects on brain function, including cellular, neurochemical and behavioral changes. The involvement of pro -inflammatory cytokines in neuropsychiatric disorders has attracted increasing interest from researchers. Topiramate is an antiepileptic drug that has proven to exhibit neuroprotective properties in animal models of brain injury, reducing neuronal damage in animal models of neonatal hypoxic ischemia and attenuating memory deficits.Objectives: To investigate the effect of Topiramate (Top) in reversing cognitive impairment in rats submitted to neonatal stress induced by MS and compare with Valproic Acid (Val), which was previously studied by our research group. Furthermore, to investigate the effects of neonatal stress with and without treatment with Val and Top on BDNF, TNF- α, and Interleukin 10 (IL-10) levels.Methodology: Study on animal model of stress exposure in neonatal period (method of MS), in male rats. Treatment with Top and Val in adulthood: one group received 10mg/kg of Top orally once a day for 14 days, the other group received 100mg/kg of Top in the same period, another group received Val 200mg/kg orally in the same period, and the other group received the same corresponding amount in milliliters also orally of saline solution (control group). Behavioral tests (motor/exploratory activity, recognition memory), and analyzes of BDNF, TNF- α , and IL-10 levels were performed in adulthood .Results: The MS during the neonatal period causes memory impairment in adult rats. The treatment in adults with Top caused injury to memory when used, independently of maternal separation. Likewise, it also failed to reverse the damage caused by MS. Pharmacological treatment with Val in adulthood reversed long-term (LTM) memory deficits induced by MS and caused an improvement in short-term memory (STM) in rats separated from the mother. The MS induced a significant increase in IL -10 when the separated-saline (MS - Sal) was compared with the control group (non-separated-saline, NS-Sal). Statistical comparisons of TNF-α levels, indicated that the group subjected to MS which received saline (MS - Sal) showed a significant increase in the levels of TNF-α in the hippocampus when compared with the control group. Similarly, the levels of TNF-α in the group MS-Sal were also increased in cortex, compared to NS-Sal group. The MS induced a significant decrease in BDNF levels in the hippocampus, when the group MS-Sal was compared with the control group. No statistically significant difference was observed in the comparison of BDNF in prefrontal cortex.Conclusions: MS leads to persistent memory deficits and increases levels of the anti-inflammatory cytokine, IL-10, and of the pro-inflammatory cytokine, TNF-α, and decreases levels of BDNF in adulthood. Val partially alleviated these memory deficits, while Top was ineffective. Surprisingly, the two drugs were able to recover levels of cytokines in brain regions studied