Estudos das alterações do comportamento e da resposta psicofarmacológica em ratos sobreviventes de sepse

A sepse é um estado fisiopatológico multifatorial agressivo, caracterizado por uma resposta inflamatória decorrente da reação do sistema imunológico a infecções, causando, assim, uma doença com implicações clínicas relevantes, cujas taxas de incidência vêm aumentando nos últimos anos, com alto índice de mortalidade, se tratando de uma das maiores causas de óbito nas unidades de terapia intensiva. Estudos recentes demonstram que mesmo os sobreviventes à sepse de unidades de terapia intensiva apresentam alterações de memória, de atenção e de concentração. Nesse contexto, além dos estudos que envolvem humanos, os modelos animais de ligação e perfuração cecal (CLP) são clinicamente relevantes, pois produzem uma inflamação generalizada similar àquela observada durante a síndrome da resposta inflamatória sistêmica e a sepse, mimetizando diversos aspectos da sepse polimicrobiana em humanos e permitindo um estudo mais aprofundado da relação entre alterações metabólicas e inflamação, e alterações do sistema nervoso central. Através de três experimentos se avaliou: as alterações comportamentais em ratos sobreviventes de sepse após 10, 30 e 60 dias; a resposta dos facilitadores de memória em ratos sobreviventes de sepse após 10 e 30 dias; e o efeito do antidepressivo imipramina no nado forçado em ratos sobreviventes de sepse após 10 dias. No primeiro experimento foram utilizados seis testes comportamentais: habituação ao campo aberto; memória de reconhecimento de objetos; esquiva inibitória; esquiva inibitória de treinos contínuos; labirinto em cruz elevado e de nado forçado. No segundo experimento os animais receberam injeções de salina, de epinefrina (25μ/kg), de nolaxone (0,4,mg/kg), de dexametazona (0,3,mg/kg) e de glicose (320mg/kg), e realizaram o teste de esquiva inibitória.No terceiro experimento receberam injeções de imipramina (10mg/kg) e realizaram o teste do nado forçado. No primeiro experimento, após 10 dias da sepse os ratos apresentaram déficits nos testes habituação ao campo aberto, esquiva inibitória, memória de reconhecimento de objetos, esquiva inibitória de treinos contínuos e nado forçado; após 30 dias de sepse apresentaram alterações nos testes esquiva inibitória de treinos contínuos, esquiva inibitória e nado forçado; e após 60 dias todos os déficits de comportamento foram revertidos. No segundo experimento houve reversão do dano de memória com a utilização dos facilitadores de memória após 10 e 30 dias de sepse. No terceiro experimento observou-se o aumento no tempo de imobilidade do rato e a reversão após o uso de imipramina. Assim, os resultados indicam uma piora no aprendizado e na memória dos ratos após 10 dias da sepse, que se reverteu parcialmente em 30 dias, e completamente após 60 dias; que as vias de formação de memória nos ratos sobreviventes de sepse responderam aos facilitadores de memória; e que a imipramina reverteu os sintomas de depressão avaliados no teste de nado forçado nos ratos sobreviventes de sepse.Recently, some studies demonstrated that survivors from Intensive Care Units (ICU) presented cognitive impairment in long stated period, including alterations in the memory, attention, in the concentration and/or the global loss of the cognitive function. In these studies the majority of the patients showed an improvement in some of the measured cognitive functions. The mechanisms associated to these findings are not well understood but can include brain. In this context, murine models of cecal ligation and perforation (CLP) are clinically relevant since they induce a polymicrobial sepsis that mimics human sepsis contributing to the elucidation of the pathogenesis and to the determination of new therapies in sepsis. Objectives: the first evaluates cognitive performance in rats that survived from sepsis after ten, thirty and sixty days induced by cecal ligation and puncture (CLP); the second evaluates the enhanced-memory effect in sepsis survivors rats after ten and thirty days surgery; the third evaluates the antidepressant effect of imipramine on depressive symptoms observed in sepsis survivors rats.Measurements: the first: the animals separately underwent six behavioral tasks: habituation to an open field, step-down inhibitory avoidance, continuous multiple-trials step-down inhibitory avoidance task, object recognition, elevated plus-maze and forced swimming test; demonstrates that rat survivors 10 days after the surgery presents memory incapacity, learning and depression-like symptoms when submitted to the tests: habituation to the open field, step-down inhibitory avoidance, continuous multiple-trials step down inhibitory avoidance, object recognition and forced swimming. However, after 30 days of induction of sepsis, survivors rats had presented incapacities of memory, learning and depression-like symptoms when submitted to the tests of the step-down inhibitory avoidance, continuous multiple-trials step down inhibitory avoidance and forced swimming. To the 60 days after the surgery was observed sepsis rats survivors had not presented cognitive incapacity in the cited tests previously; the second: after ten and thirty days of recovery rats were submitted a inhibitory avoidance task and after training received injections of saline, epinephrine(25 μg/kg), naloxone (0,4,mg/kg), dexamethasone (0,3,mg/kg), or glucose (320mg/kg) and after 24 hours were submitted to the inhibitory avoidance test; enhanced-memory reversed impairment present per group CLP that received saline after ten and thirty days of surgery;the third: After 10 days of recovery rats received intraperitoneal injection of imipramine (10 mg/kg) and were subjected to the forced swimming test; It has observed an increase in the immobility time in the forced swimming test in animals subjected to CLP, as a parameter of depressive behavior, was reversed by imipramine.Conclusions: These results indicate that the incapacity of memory, learning and depression-like symptoms demonstrated 10 days after the induction of sepsis, persist 30 days after the CLP; the cognitive incapacities had not persisted 60 days of the surgery; using different pharmacologic approaches we conclude that the memory formation pathways are responsible in sepsis survivors animals; the depressive symptoms evaluated by forced swimming test had been reversed after imipramine administration