Avaliação imunoistoquímica da expressão das proteínas Akt e VEGFR e seu valor prognóstico em tumores estromais do trato gastrointestinal (GISTs)

Introdução: GISTs são raros, correspondendo de 1 a 3% de todas as neoplasias do trato gastrointestinal, entretanto, são as neoplasias mesenquimais mais comuns desta localização. Possuem uma apresentação, comportamento clínico e resposta à terapia heterogêneos. O prognóstico pode ser grosseiramente estimado pelo tamanho tumoral ao diagnóstico, topografia e índice mitótico. Apesar da utilidade destes fatores de prognóstico de simples obtenção, a heterogeneidade da doença exige que marcadores mais específicos sejam aplicados para uma avaliação individual não apenas prognóstica ao diagnóstico, mas também preditiva ao tratamento com novas drogas disponíveis. A ativação aberrante das proteínas da via de sinalização PI3K/Akt/PTEN é um fenômeno relativamente comum em neoplasias epiteliais e hematológicas, com repercussão tanto na agressividade da neoplasia como na sua resistência adquirida a tratamentos anti-neoplásicos. Além da sinalização para mecanismos de sobrevivência, a via PI3K/Akt/PTEN está envolvida na ativação de angiogênese por meio da transcrição de VEGF e secundariamente do seu receptor endotelial, VEGFR. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão das proteínas VEGFR, Akt e PTEN em pacientes com GIST ao diagnóstico, na tentativa de correlacionar a mesma com desfechos clínicos. Paralelamente acompanhamos o efeito do nível de expressão destas proteínas em um subgrupo de pacientes com doença avançada que recebeu a medicação Mesilato de Imatinib (GliveC®).Método: Avaliação imunoistoquímica com método TMA de 48 espécimes de GISTs utilizando os anticorpos monoclonais para Akt e VEGFR. A hiperexpressão de Akt foi verificada em 33,3% e VEGFR em 75% das amostras. Na análise do grupo geral de pacientes, a hiper-expressão de Akt correlacionou-se com uma SLP (sobrevida livre de progressão) estatisticamente encurtada (p>O. 05) exclusivamente para casos com doença metastática. Esta correlação não foi observada em casos com doença não inicial (estágios I a III). No entanto, mesmo em doença avançada, a hiper-expressão de Akt não teve impacto na sobrevida global. Como o grupo de pacientes com doença avançada foi o grupo que recebeu GliveC®, a correlação com SLP e hiper-expressão de Akt se manteve. A ausência de expressão de VEGFR se associou com melhor sobrevida global (SG) em todos os estágios (incluindo os pacientes que receberam GliveC®), mas não com sobrevida livre de doença (SLD). Este dado sugere que os pacientes com baixa expressão de VEGFR poderiam ter uma doença de biologia mais indolente, mesmo que a taxa de recorrência seja idêntica ao grupo com VEGFR hiper-expresso.Conclusões: os resultados deste estudo sugerem que a baixa expressão de VEGFR é um fator de prognóstico favorável em pacientes com doença em qualquer estágio. A hiperexpressão de Akt associa-se a uma menor SLP apenas em casos avançados, sugerindo que a ativação desta via poderia ser um mecanismo adquirido em etapas finais da doença que conferem resistência ao GliveC®.Gastrointestinal sarcomatoid tumors (GIST) are rare malignancies, corresponding to 1 - 3% of alli GI cancers. Nevertheless, GISts are the most common GI mesenchimal malignancies. GISTs are heterogeneous in presentation, clinical course and response to therapy. Their prognosis can be roughly estimated at diagnosis by assessing tumor size, mitotic index and the topography of the primary lesion. Despite the proved utility of these prognostic factors, their limitations are well documented, and a more refined set of biological markers are much needed. The abnormal activation of the cell survival signaling pathway provided by PI3K/Akt/PTEN proteins is a well known feature in advanced epithelial and hematological malignancies, impacting the aggressiveness of the disease as well as the resistance to different traditional therapies or biological agents. Besides their multi-effect in cell survival mechanisms, the PI3K/Akt/PTEN pathway is a powerful activator of angiogenesis via VEGF protein family transcription. The different isoforms of VEGF will in turn activate the VEGF receptor (VEGFR) at the surface of endothelial cells. Therefore, VEGFR is a reliable marker of angiogenesis in human tumors. We sought to evaluate the expression of VEGFR and Akt proteins in a series of GIST patients at diagnosis, treated in a single institution, in order to correlated the levei of expression of these proteins to clinical outcomes, such as overall survival (OS) and disease free survival (DFS). The levei of expression of these proteins was also correlated to the same outcomes in a subgroup of patients with advanced disease who received more than three months of therapy with Imatinib Mesylate (GleeveC®).Methods - 48 GIST patients were evaluated. Immunohystochemistry for VEGFR and Akt was performed by tissue microarray. Results - Akt hyperexpression was statistically correlated with a shorter DFS in the group of patients with metastatic disease (ali of them receiving GleeveC®). This correlation was not observed in early cases (defined as curable disease - stages I to III). We have not observed correlation between Akt expression and OS in any clinical stage. Lower VEGFR expression was associated to a significant better OS in ali stages (including patients receiving GleeveC®). Conversely, DFS was not affected by the levei of expression of VEGFR.CONCLUSIONS - Low VEGFR expression was related to a better prognosis in any clinicalstage of GIST, reflected in larger OS. The fact that this effect was observed in GleeveC® treated patients suggests that the betler response to the drug is much more related to the biology of the tumor than to the treatment itself. Akt showed also a promising role as a prognostic marker for disease free survival in advanced disease, indicating that GISTs with hyperexpressed Akt pathway behave more aggressively or may be less sensitive to GleeveC®