Papel dos receptores histaminérgicos hipocampais na extinção de memórias aversivas

Diversos trabalhos experimentais demonstram que o medo é uma resposta adaptativa crucial para a sobrevivência. Assim, as memórias de medo ou aversivas são solidamente armazenadas no cérebro, permitindo aos animais reconhecer e responder adequadamente a situações ameaçadoras. Paralelo à importância de formar e manter memórias associadas a situações aversivas, é fundamental a habilidade de inibir ou extinguir memórias de medo aprendido quando estas já não forem mais relevantes. Dificuldades neste processo de inibição constituem a base de desordens psiquiátricas relacionadas à ansiedade, as quais têm repercussões sociais cada vez mais prevalentes (Jeffrey & Jay, 1998; Quirk & Gehler, 2003; Myers & Davis, 2002). A extinção de memórias constitui um novo aprendizado envolvendo substratos neuroanatômicos, celulares e moleculares, além de requerer expressão gênica e síntese de proteínas em diferentes áreas do cérebro. Tanto o córtex pré-frontal medial como o córtex entorrinal, a amígdala basolateral e o hipocampo desempenham um papel fundamental neste processo (Cammarota et al, 2007). A histamina controla várias funções neurobiológicas e comportamentais. Baseado nestes fatos percebe-se a necessidade de verificar modos de acelerar a extinção ou inibição de memórias aversivas, bem como estudar por qual via de sinalização isso ocorre. O papel do sistema histaminérgico da região CA1 do hipocampo dorsal foi analisado na extinção de memória relacionado à tarefa de esquiva inibitória. Utilizamos ratos machos Wistar de três meses de idade, treinados na tarefa de Esquiva Inibitória (EI) segundo Lattal & Abel (2001).Nesta tarefa durante o primeiro dia (treino) o animal foi colocado na caixa de esquiva e exibiu uma resposta inata exploratória. Após descer da plataforma no interior da caixa, rumo ao assoalho metálico, aprendeu a associar a descida da plataforma com um leve choque aplicado nas quatro patas. No segundo dia (teste) foi permitido ao animal explorar a caixa por um tempo máximo de 600 segundos. Após, o animal foi retirado da caixa e foram infundidos agonista e antagonista dos receptores de histamina H1, H2 e H3 em cânulas bilaterais posicionadas na região CA1 do hipocampo dorsal, de acordo com as coordenadas obtidas no Atlas Paxinos e Watson (1986). Logo em seguida, o animal foi devolvido a sua caixa de moradia. No terceiro dia, os animais foram novamente colocados na caixa da esquiva e foi verificado o tempo de latência (tempo em que o animal demorou a descer da plataforma). A diferença entre o tempo que o animal permaneceu sobre a plataforma na sessão de teste e o tempo que permaneceu sobre a mesma na sessão de treino foi o valor utilizado como medida de aprendizagem. O aprendizado em EI envolve várias habilidades, incluindo percepção espacial e visual, sensibilidade à dor e um componente emocional amplamente modulado por hormônios relacionados ao estresse (Izquierdo & Medina, 1997). Verificamos que a histamina melhora a extinção de memórias aversivas e este efeito parece ser mediado pelo receptor H2.Several experimental works have demonstrated that fear as an adaptive response is crucial to survival. Therefore, fear-related or aversive memories are solidly stored in the brain, allowing animals to recognize and properly respond to threatening situations. Parallel to the importance of forming and keeping memories associated to aversive situations, the ability to inhibit and extinguish memories related to learned fear when they are no longer relevant is crucial. Difficulties in that inhibition process constitute the basis of anxiety-related psychiatric disorders, which have increasing prevalent social repercussions (Jeffrey & Jay, 1998; Quirk & Gehler, 2003; Myers & Davis, 2002). Extinction of memories constitutes a new learning that involves neuroanatomic, cellular, and molecular substrates, besides requiring genic expression and protein synthesis in distinct brain areas. Both the medial prefrontal cortex and the entorhinal cortex, the basolateral amygdala and the hippocampus play a crucial role in that process (Cammarota et al, 2007). Histamine controls several neurobiological and behavioral functions. Based on those facts, it is necessary to find ways to improve extinction or inhibition of aversive memories, as well as to study which signaling pathway it takes place through. The role played by the histaminergic system at the CA1 region of the dorsal hippocampus was examined in the extinction of memories related to the step-down inhibitory avoidance task. We have used three-month-old male Wistar rats trained in a one-trial, step-down inhibitory avoidance task (IA) according to Lattal & Abel (2001).In that task, during the first (training) day the animal placed in the avoidance box exhibited an inborn exploratory response. After it stepped down from the platform inside the box, towards the metallic floor, it learned to associate that move with a light footshock applied to its four legs. In the second (training) day, the animal was allowed to explore the box for a maximum of 600 seconds. Afterwards, it was taken from the box and histamine receptor H1, H2, and H3 agonists and antagonists were infused into bilateral cannulas placed at the CA1 region of the dorsal hippocampus, according to guidelines obtained from the Paxinos and Watson Atlas (1986). Immediately after that the animal was returned to its living box. On the third day, the animals were once again placed in the avoidance box and latency time (i. e. , the time it took for the animal to come down from the platform) was checked. The difference between the times the animal remained over the platform in the test session and in the training session was the value used as a learning measure. Learning in IA involved several abilities, including spatial and visual perception, sensitivity to pain, and an emotional component widely modulated by stress-related hormones (Izquierdo & Medina, 1997). We have found that histamine improve the extinction of aversive memories, and such effect seems to be mediated by the H2 receptor