Polimorfismos farmacogenéticos relacionados a drogas utilizadas no tratamento da leucemia linfoide aguda na população brasileira

A variabilidade de resposta aos medicamentos ocorre tanto dentro de populações como entre populações. A análise de polimorfismos genéticos que possam explicar tal variação é estudada no contexto da farmacogenética. Neste trabalho, a proposição foi investigar em uma amostra da população brasileira a frequência de polimorfismos farmacogenéticos envolvidos na resposta a drogas utilizadas no tratamento da leucemia linfoide aguda (LLA), que é o tipo de câncer infantil mais comum. A amostra utilizada neste estudo foi composta por 200 indivíduos representando as cinco regiões geopolíticas do Brasil, com ancestralidade biogeográfica estimada com 28 AIMs. Foram genotipados 20 SNPs relacionados a drogas utilizadas no tratamento da LLA, principalmente o metotrexato. As amostras foram divididas em cinco grupos de acordo com as regiões geopolíticas brasileiras, e não foi encontrado valor de Fst significativo entre elas, indicando que do ponto de vista dos locos farmacogenéticos estudados nossa amostra representa uma população homogênea. Considerando a amostra total da população brasileira foi realizada a comparação com populações obtidas do projeto HapMap. A comparação entre as populações apontou que do ponto de vista dos locos farmacogenéticos estudados nossa população está mais próxima da europeia. A AMOVA loco a loco mostrou locos com Fst significativo entre populações pertencentes a uma mesma região geográfica, indicando que apesar de mais próximas elas se diferenciam em alguns locos e não podem ser agrupadas como uma só nem os dados sobre os locos extrapolados de uma para a outra. Não foi encontrada associação alta entre os polimorfismos e a ancestralidade nas amostras da população brasileira. Os resultados encontrados neste trabalho apontam para a necessidade de genotipar SNPs farmacogenéticos e não basear-se em atalhos para diferenças na resposta a drogas, como cor de pele e mesmo a ancestralidade genômica que são preditores pobres do genótipo que um indivíduo apresenta para os locos farmacogenéticos de interesse. Em cinco dos treze genes estudados, mais de um SNP foi genotipado, permitindo a análise de desequilíbrio de ligação e a análise de tagSNP em cada um destes cinco genes. Para a população brasileira foi possível avaliar o DL nos cinco genes, dos quais dois apresentaram DL, mas não suficiente para que somente um SNP pudesse ser genotipado dentro do conceito de tagSNP. Para a população europeia três genes puderam ser avaliados e os três se apresentaram em DL. Nas populações Africanas foi possível avaliar o DL em três genes e nenhum deles apresentou DL. Estes resultados estão de acordo com o que sabemos sobre DL e a história das populações humanas recentes. Para a população africana, com história de recombinação mais antiga o DL é de maneira geral menor que o que encontrado para populações europeias. Já a população brasileira apresenta valores intermediários de DL. Os pacientes com LLA apresentaram maior ancestralidade ameríndia e africana do que a amostra da população brasileira, sendo essa diferença significante. Porém quando analisados nove polimorfismos farmacogenéticos nesses pacientes não foi encontrada diferenciação com a população brasileira. Os locos não tem correlação com a ancestralidade nos pacientes assim como na população brasileira.Human populations around the world show meaningful variability in the way they respond to pharmaceuticals. The variability in drug response is investigated in the discipline of pharmacogenetics. Here is presented Brazilian population data regarding 20 pharmacogenetic polymorphisms mapping to 13 genes involved in the response to drug treatment in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Acute lymphoblastic leukemia is the most common type of childhood cancer, accounting for 25% of all cancers appearing in children. Currently the cure rate exceeds 80%. This study aimed to establish a single-base genotyping system and evaluate the polymorphisms and population data prior to initiating pharmacogenetic investigation in ALL patients. The sample comprised two hundred Brazilians from five geopolitical regions that had previously been investigated with regard to genomic ancestry. The ancestry of these samples was previously characterized using 28 ancestry-informative SNPs. With this information it was possible to look for correlations between the pharmacogenetic SNPs and the biogeographical ancestries of the subjects. The data from 20 SNPs genotyped in the Brazilian sample were compared to data from 11 other populations retrieved from the HapMap database. One out of the 20 SNPs presented as monomorphic and all others were in Hardy-Weinberg equilibrium. AMOVA analysis showed that samples from the five geopolitical regions can be treated as one homogenous population based on the pharmacogenetic SNPs genotyped. AMOVA analysis comparing the Brazilian population with all other populations retrieved from HapMap pointed to a genetic proximity with the European population. In the Brazilian population samples a high correlation between the pharmacogenetic polymorphisms and ancestry was not found. The poor correlation between ancestry and pharmacogenetic SNP genotypes points to the impossibility of using ancestry as a proxy for predicting drug response. In this way, any study aiming to correlate genetic factors and drug response in the Brazilian population should be based on SNP genotypes. More than one SNP was genotyped for five out of the thirteen genes studied. In these cases linkage disequilibrium (LD) and tagSNP analyses were carried out. In the Brazilian population LD was analyzed in the five genes, and two presented LD, but not sufficiently for only one SNP to be genotyped as a tagSNP. For the European population, three genes were analyzed and all of them showed SNPs in LD. In one pair out of the three the concept of tagSNP can be applied. In the African HapMap samples, three genes were analyzed for LD, but no population showed LD for any of the three genes. These results agree with what we know about LD and the history of recent human populations. In the African population, with the longest history of recombination, LD is generally less common than in European populations. The Brazilian population shows intermediate values of linkage disequilibrium. The children with LLA had higher Amerindian and African ancestry compared with the Brazilian population, and this difference is significant. For nine pharmacogenetic polymorphisms differences between the children with LLA and the general Brazilian Population were not found. There is no correlation between these loci and ancestry in the Brazilian population, and the polymorphic status cannot be inferred by ancestry