Study behavioral and neurochemical of alpha lipoic acid associated with paroxetine and desvenlafaxine in models of depression in mice

A depressÃo à um transtorno psiquiÃtrico grave, prevalente, incapacitante que atinge pessoas de todas as classes sÃcio-econÃmicas, etnias e idades. Dados da OMS indicam que os custos com o tratamento deste transtorno representam um prejuÃzo econÃmico considerÃvel para a sociedade. Apesar dos avanÃos no conhecimento da neurobiologia da depressÃo e no mecanismo de aÃÃo dos antidepressivos, a etiologia deste transtorno, ainda, se constitui num desafio longe de ser totalmente esclarecido. Estudos recentes tem sugerido um possÃvel envolvimento do estresse oxidativo na patogÃnese da depressÃo e que substÃncias com potencial antioxidante podem ser utilizadas no tratamento desse transtorno. Baseado neste pressuposto o presente estudo investigou o efeito comportamental e neuroquÃmico do Ãcido alfa-lipÃico (ALA), um antioxidante sozinho ou associado com antidepressivos paroxetina (PXT) e desvenlafaxina (DVS) em modelos animais de depressÃo agudo e crÃnico. Esta tese foi desenvolvida em 2 protocolos experimentais (agudo e crÃnico) que resultaram na elaboraÃÃo de 3 artigos. O primeiro protocolo, que utilizou o modelo agudo, deu origem ao primeiro artigo, cujo objetivo foi investigar os efeitos centrais da administraÃÃo aguda do ALA associado à PXT em vÃrios testes comportamentais. Os animais (camundongos, swiss, machos, 25-30 g) foram tratados com PXT (10 ou 20 mg/kg) ou ALA (100 mg/kg) por via intraperitoneal (i.p.). Nos grupos de associaÃÃo os animais foram prÃ-tratados com ALA (100 mg/kg, i.p.), 30 minutos antes da administraÃÃo de PXT (10 ou 20 mg/kg, i.p.). ApÃs 30 minutos da Ãltima injeÃÃo, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de campo aberto (CA), labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada (PP) e suspensÃo de cauda (SC). Os animais prÃ-tratados com ALA e PXT apresentaram comportamento do tipo-ansiolÃtico, analisado pelo aumento da atividade exploratÃria no teste de CA, LCE e PP e do tipo-antidepressivo verificado pela diminuiÃÃo no tempo de imobilidade no teste de SC, modelos comportamentais muito utilizados para avaliaÃÃo de drogas ansiolÃticas/antidepressivas. O segundo protocolo, que utilizou o modelo crÃnico, resultou no segundo e terceiro artigos. Este protocolo foi proposto para avaliar os efeitos comportamentais (2 artigo) e neuroquÃmicos (3 artigo) da administraÃÃo repetida de ALA sozinho ou associado à DVS, no modelo de depressÃo induzido pela administraÃÃo crÃnica de corticosterona (CORT) em camundongos. Tanto no 2Âe 3 artigos foram utilizados camundongos fÃmeas (25-30 g) que receberam uma injeÃÃo de CORT (20 mg/kg) por via subcutÃnea (s.c.) durante 14 dias. Entre os dias 15 e 21 os animais receberam alÃm da CORT, a DVS (10 ou 20 mg/kg) por via oral (v.o.) ou CORT + DVS (10 ou 20 mg/kg, v.o.) + ALA (100 ou 200 mg/kg, v.o.) durante 7 dias. Outros grupos de animais receberam DVS ou ALA sozinhos nas mesmas doses durante 7 dias. No Ãltimo dia de tratamento, apÃs 1 hora da Ãltima injeÃÃo, os animais foram submetidos aos testes de CA, LCE, SC e nado forÃado (NF). Os animais que receberam injeÃÃo crÃnica de CORT demonstraram um comportamento do tipo-ansioso evidenciado pela diminuiÃÃo dos parÃmetros avaliados nos testes de CA e LCE, e do tipo-depressivo analisado pelo aumento do tempo de imobilidade nos testes de SC e NF. O tratamento com DVS ou ALA foi capaz de reverter o aumento no tempo de imobilidade induzido por CORT. O efeito antidepressivo de DVS foi potencializado na presenÃa de ALA. No terceiro artigo foram verificados os efeitos neuroquÃmicos do ALA sozinho ou associado com DVS atravÃs da determinaÃÃo dos biomarcadores do estresse oxidativo: produtos da peroxidaÃÃo lipÃdica (malondialdeÃdo-MDA), glutationa reduzida (GSH) e atividade da superÃxido dismutase (SOD). CORT aumentou significativamente os nÃveis de MDA (cÃrtex prÃ-frontal, hipocampo e corpo estriado), diminuiu glutationa-GSH (hipocampo) e aumentou a atividade da superÃxido dismutase - SOD (cÃrtex prÃ-frontal e hipocampo) quando comparada com o grupo controle. Nos camundongos tratados com CORT + DVS (10 ou 20 mg/kg) ou CORT + ALA (100 ou 200 mg/kg) os nÃveis de MDA foram diminuÃdos significativamente (cÃrtex prÃ-frontal, hipocampo, mas nÃo no corpo estriado). NÃo houve alteraÃÃo significativa nos nÃveis de GSH (cÃrtex prÃ-frontal, hipocampo e corpo estriado), exceto um aumento foi visto nos grupos CORT + ALA (100 mg/kg) (hipocampo e corpo estriado), CORT + DVS 10 mg/kg (corpo estriado) e uma diminuiÃÃo na atividade da SOD em todas as regiÃes cerebrais estudadas quando comparado com o grupo tratado com CORT. Nos grupos CORT + DVS (10 ou 20 mg/kg) + ALA (100 ou 200 mg/kg), a adiÃÃo de ALA, em ambas as doses, diminuiu a peroxidaÃÃo lipÃdica e atividade da SOD e aumentou, de maneira significativa, os nÃveis de GSH nas trÃs regiÃes cerebrais estudadas, com exceÃÃo do grupo CORT + DVS (10 mg/kg) + ALA (200 mg/kg). Nossos resultados contribuem de maneira crescente com as evidÃncias de que antioxidantes tais como ALA poderà ser Ãtil no tratamento das doenÃas relacionadas com o estresse oxidativo, incluindo a depressÃo.Depression is a serious psychiatric disorder, prevalent and disabling that affects people of all socioeconomic classes and age groups. Despite advances in understanding the neurobiology of depression and the mechanism of action of antidepressants, the etiology of this disorder remains a challenge far from being completely understood. Recent studies have suggested a possible involvement of oxidative stress in the pathogenesis of depression and that substances with antioxidant potential can be used to treat this disorder. Based on this assumption, the present study investigated the behavioral and neurochemical effect of alpha-lipoic acid (ALA) alone or associated with paroxetine (PXT) and desvenlafaxine (DVS) in animal models of acute and chronic depression. This thesis was developed in two experimental protocols (acute and chronic) that resulted in the development of 3 articles. The first protocol, which used the acute model, raised the first article, whose aim was to investigate the central effects of acute administration of ALA associated with PXT in different behavioral tests. The animals (mice, Swiss male, 25-30 g) were treated with PXT (10 or 20 mg/kg) or ALA (100 mg/kg) by intraperitoneal via (i.p.). In associated groups, animals were pretreated with ALA (100 mg/kg, i.p.) 30 minutes before administration of PXT (10 or 20 mg/kg, i.p.). 30 minutes after the last injection, the animals were subjected to behavioral tests of open field test (OFT), elevated plus maze test (EPM), hole board (HB) and tail suspension test (TST). The animals pretreated with ALA and PXT showed anxiolytic-like behavior, analyzed by increased exploratory activity in the OFT, EPM and HB test and an antidepressant-like behavior verified by the decrease in the immobility time in the TST, behavioral models often used to evaluate anxiolytic/antidepressant drugs. The second protocol, which used the chronic model, resulted in the second and third article. This protocol has been proposed to assess the behavioral effects (2nd article) and neurochemical effects (3rd article) of repeated administration of ALA alone or associated with DVS in the model of depression induced by chronic administration of corticosterone (CORT) in mice. Both the 2nd and 3rd article used female mice (25-30 g) which received an injection of CORT (20mg/kg) subcutaneously (s.c.) for 14 days. Between the 15th and 21st day, animals received, in addition to CORT, DVS (10 or 20 mg/kg) by oral route (p.o.) or CORT + DVS (10 or 20 mg/kg, p.o.) + ALA (100 or 200 mg/kg, p.o.) for 7 days. Other groups of animals received DVS or ALA alone at the same doses for 7 days. On the last day of treatment, 1 hour after the last injection, the animals were tested for OFT, EPM, TST and Forced Swimming Test (FST). The animals receiving chronic CORT injection showed an anxiety-like behavior evidenced by the decrease of the parameters evaluated in the OFT and EPM tests and a depressive-like behavior analyzed by increased immobility time in TST and FST. Treatment with ALA or DVS was able to reverse the increase in immobility time induced by CORT. The antidepressant effect of DVS was potentiated in the presence of ALA. In the third article was checked neurochemical effects of ALA alone or associated with DVS through the determination of biomarkers of oxidative stress: lipid peroxidation products (malondialdehyde-MDA), reduced glutathione (GSH) and activity of superoxide dismutase (SOD). CORT significantly increased MDA levels (prefrontal cortex, hippocampus and striatum), reduced glutathione - GSH (hippocampus) and increased the activity of superoxide dismutase - SOD (prefrontal cortex and hippocampus) compared to the control group. In mice treated with CORT + DVS (10 or 20mg/kg) or ALA + CORT (100 or 200 mg/kg) MDA levels were significantly decreased (prefrontal cortex, hippocampus, but not in the striatum). There was no significant change in the levels of GSH (prefrontal cortex, hippocampus and striatum), but an increase was seen in the groups CORT + ALA (100 mg/kg) (hippocampus and striatum), CORT + DVS10 mg/kg (striatum ) and a decrease in SOD activity in all brain regions investigated compared with the group treated with CORT. In groups CORT + DVS (10 or 20 mg/kg) + ALA (100 or 200 mg/kg), the addition of ALA, at both doses, reduced lipid peroxidation and SOD activity and increased significantly the levels of GSH in the three brain regions studied, except for the group DVS + CORT (10 mg/kg) + ALA (200 mg/kg). Our results contribute to the increasing evidence that antioxidants such as ALA may be useful in the treatment of diseases related to oxidative stress, including depression