COMPLEXOS METÁLICOS DE 2-PIRIDINOFORMAMIDA TIOSSEMICARBAZONAS: ESTUDOS EM SOLUÇÃO, NO ESTADO SÓLIDO E ATIVIDADE CITOTÓXICA

Tiossemicarbazonas e seus complexos metálicos apresentam um amplo espectro de atividades biológicas. As tiossemicarbazonas α(N)-heterocíclicas tem sido muito estudadas em razão de sua comprovada ação antitumoral. O mecanismo de ação antitumoral dessas drogas se dá pela inibição da enzima ribonucleotídeo difosfato redutase (RDR), que catalisa o ciclo de reações redox envolvido na conversão de ribonucleotídeos a desoxirribonucleotídeos durante a síntese do ADN. A forma ativa dessas drogas é o complexo de ferro. Desse modo, a obtenção de novos complexos de Fe de tiossemicarbazonas α(N)-heterocíclicas constitui uma importante estratégia para a obtenção de candidatos a antitumorais. Nesse trabalho investimos no estudo, em solução aquosa, da interação entre 2- piridinoformamida tiossemicarbazona (H2Am4DH) e seus derivados N(4)-metil (H2Am4M), N(4)-etil (H2Am4E) e N(4)- fenil (H2Am4Ph) e os íons Cu(II) e Fe(III). Esse estudo foi monitorado por espectroscopia de absorção na região do UV-vis. Para o cálculo das constantes de formação dos complexos foram levados em consideração os valores das constantes cumulativas calculadas inicialmente para as tiossemicarbazonas livres ( β HL e β H2L+). Quatro novos complexos de Fe(III) foram isolados e caracterizados: [Fe(2Am4DH)2]Cl, [Fe(2Am4Me)2]Cl, [Fe(2Am4Et)2]Cl e [Fe (2Am4Ph)Cl3]. Os valores de susceptibilidade magnética para os complexos estão na faixa de 1,36-1,66 MB. Esses valores são próximos do calculado (1,73 MB) para complexos de Fe(III), octaédricos, spin baixo. Os dados de infravermelho indicam que as tiossemicarbazonas estão coordenadas ao ferro através do sistema quelante Npy-N-S. O comportamento eletroquímico dos complexos é bastante similar, sugerindo que suas estruturas em solução são igualmente similares. A toxicidade das tiossemicarbazonas e de seus complexos de ferro frente à Artemia salina foi estudada como um pré-screening para sua ação antitumoral. Os valores de LD50 obtidos indicam que esses compostos têm atividade citotóxica, sugerindo que poderiam igualmente apresentar ação antitumoral. Além disso, os potenciais de redução FeIII/FeII observados para os complexos estão dentro da faixa ideal dos redutores celulares. Assim, se confirmada a atividade antitumoral o mecanismo de ação poderia envolver a redução FeIII/FeII por tiois celulares, como sugerido para outros complexos de ferro de tiossemicarbazonas.Thiosemicarbazones and their metal complexes present a wide range of bioactivities. It has been shown that the antitumoral action of á(N)-heterocyclic thiosemicarbazones occurs through the inhibition of ribonucleotide diphosphate reductase (RDR), a key enzyme involved in the conversion of ribonucleotides into deoxyribonucleotides during DNA syntheses. The active form of the drugs are their iron complexes. Hence the preparation of new iron complexes with á(N)- heterocyclic thiosemicarbazones constitutes an interesting strategy in designing antitumoral drug candidates. In the present work the interactions of 2- pyridineformamide thiosemicarbazone (H2Am4DH) and its N(4)- methyl (H2Am4Me), N(4)-ethyl (H2Am4Et) and N(4)-phenyl (H2Am4Ph) derivatives with Cu(II) as well as Fe(III) ions in aqueous solution were studied, monitored in the visible region by the variations of the absorption spectrum. The cumulative protonation constants â HL and â H2L+ were determined for the ligands by a potentiometric method and were used in the calculation of the complex formation constants. The iron(III) complexes [Fe(2Am4DH)2]Cl, [Fe (2Am4Me)2]Cl, [Fe(2Am4Et)2]Cl and [Fe(2Am4Ph)Cl3] were obtained and characterized. The values of magnetic moments in the 1.59-1.66 BM range are close to the calculated value of 1.73 BM, characteristic of the presence of one unpaired electron as in low spin iron(III) complexes. The infrared data for the complexes indicate coordination of the thiosemicarbazones through the Npy-N-S chelating system. The resemblance of electrochemical behaviors suggests that the structures of the complexes in solution are also very similar. The toxicity of the thiosemicarbazones and their metal complexes against Artemia salina was assayed as a prescreening of antitumoral action. The low values of LD50 obtained for the studied compounds in this assay indicate that they could present antineoplastic properties. Moreover, the determined values of FeIII/FeII redox potentials for the complexes fall in the range of cellular reductants. Therefore, if the complexes present antitumoral activity, their biochemical pathway could involve FeIII/FeII reduction by cellular thiols, as suggested previously for iron complexes of other thiosemicarbazones