Administração repetida de baixas doses de reserpina: um possível modelo para o estudo de déficits cognitivos e motores associados à Doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é um dos transtornos cerebrais neurodegenerativos mais comuns e se caracteriza primariamente por uma progressiva degeneração dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais. Os sintomas principais dessa doença são aqueles de origem motora (bradicinesia, rigidez, tremor em repouso), porém alterações na cognição, no humor e no sistema sensorial também podem ser observadas. Modelos animais que tentam mimetizar características clínicas da DP vêm sendo utilizados para compreender as alterações comportamentais e mecanismos neuronais subjacentes ao distúrbio neurofisiológicos dessa doença Contudo, a maioria dos modelos promove um comprometimento motor intenso e imediato, compatível com estágios avançados da doença, invalidando estes estudos quanto à avaliação da natureza progressiva da manifestação sintomatológica (motora ou cognitiva) da DP. A administração de reserpina (um depletor de monoaminas) em roedores tem sido considerada um modelo animal para o estudo da DP. Recentemente verificamos que a reserpina (em doses menores que as usualmente empregadas para produzir os sintomas motores) promove um déficit de memória em uma tarefa de discriminação aversiva, sem alterar a atividade motora. A partir desse estudo sugeriu-se que a administração desse fármaco em doses baixas pode ser útil para o estudo dos déficits de memória encontrados na DP. Corroborando esse dado, em outro estudo, a administração aguda subcutânea de reserpina, em doses que não afetam a função motora, levou a alterações em memória que envolve contexto emocional enquanto as sem conotação emocional não foram afetadas. Os objetivos do presente trabalho foram estudar os déficits cognitivos e motores associados à administração repetida de baixas doses de reserpina e desenvolver um possível modelo que mimetize uma neurodegeneração progressiva. Para isso, ratos Wistar machos com idade de 5 meses foram submetidos a um tratamento repetido, em dias alternados, com veículo ou diferentes doses de reserpina. Parâmetros cognitivos e motores, bem como possíveis alterações na função neuronal, foram avaliados ao longo do tratamento. Os principais resultados encontrados foram: a administração repetida de 0,1 mg/Kg de reserpina em ratos é capaz de induzir o aparecimento gradual de sinais motores compatíveis com as características progressivas encontrados em pacientes com DP; os sinais motores foram acompanhados por um aumento dos níveis de estresse oxidativo no estriado; alterações nas concentrações de glutamato no estriato nos grupos tratados com doses repetidas de 0,1 e 0,2 mg/Kg foram observadas cinco dias após o final do tratamento; em animais tratados com doses repetidas de 0,1 mg/kg, déficits cognitivos foram observados apenas após o surgimento dos sinais motores, mas não em avaliações feitas anteriormente ao surgimento desses sinais; na dose de 0,2 mg/kg a avaliação cognitiva foi comprometida pela presença de déficits motores intensos. Dessa forma, os dados obtidos indicam que o protocolo de tratamento com a reserpina utilizado neste trabalho seja uma alternativa viável para os estudos do processo progressivo de aparecimento de sinais parkinsonianos em ratos, principalmente no que diz respeito aos sinais motores. Quanto aos sinais cognitivos, sugere-se que mais estudos são necessários, possivelmente em outros modelos comportamentais e/ou alterando-se o esquema de tratamentoParkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative brain disorders and is characterized primarily by a progressive degeneration of dopaminergic neurons nigroestriatais. The main symptoms of this disease are motor alterations (bradykinesia, rigidity, tremor at rest), which can be highly disabling in advanced stages of the condition. However, there are symptomatic manifestations other than motor impairment, such as changes in cognition, mood and sensory systems. Animal models that attempt to mimic clinical features of PD have been used to understand the behavioral and neural mechanisms underlying neurophysiological disturbance of this disease. However, most models promote an intense and immediate motor impairment, consistent with advanced stages of the disease, invalidating these studies for the evaluation of its progressive nature. The administration of reserpine (a monoamine depletor) in rodents has been considered an animal model for studying PD. Recently we found that reserpine (in doses lower than those usually employed to produce the motor symptoms) promotes a memory deficit in an aversive discrimination task, without changing the motor activity. It was suggested that the administration of this drug in low doses can be useful for the study of memory deficits found in PD. Corroborating this data, in another study, acute subcutaneous administration of reserpine, while preserving motor function, led to changes in emotional context-related (but not neutral) memory tasks. The goal of this research was to study the cognitive and motor deficits in rats repeatedly treated with low doses of reserpine, as a possible model that simulates the progressive nature of the PD. For this purpose, 5-month-old male Wistar rats were submitted to a repeated treatment with vehicle or different doses of reserpine on alternate days. Cognitive and motor parameters and possible changes in neuronal function were evaluated during treatment. The main findings were: repeated administration of 0.1 mg / kg of reserpine in rats is able to induce the gradual appearance of motor signs compatible with progressive features found in patients with PD; an increase in striatal levels of oxidative stress and changes in the concentrations of glutamate in the striatum were observed five days after the end of treatment; in animals repeatedly-treated with 0. 1 mg/kg, cognitive deficits were observed only after the onset of motor symptoms, but not prior to the onset of these symptoms; 0.2 mg / kg reserpine repeated treatment has jeopardized the cognitive assessment due to the presence of severe motor deficits. Thus, we suggest that the protocol of treatment with reserpine used in this work is a viable alternative for studies of the progressive appearance of parkinsonian signs in rats, especially concerning motor symptoms. As for the cognitive symptoms, we suggest that more studies are needed, possibly using other behavioral models, and / or changing the treatment regime