Synthetic strategies for preparation of new photosensitizers such as phthalocyanines

Neste trabalho foram realizados alguns estudos sobre a síntese de um novo derivado do tipo Zn-ftalocianina, contendo oito grupos tert-butil em suas posições periféricas. Para isso, iniciamos com a síntese de uma nova unidade monomérica - 4,5-di-tert-butilftalonitrilo - tendo como etapa chave a reação de Diels- Alder entre uma sulfona cíclica (dieno) e um dienófilo dinitrílico. Além da síntese e caracterização estrutural desta nova ftalocianina, foram realizados alguns estudos fotofísicos preliminares visando apontar algumas aplicações deste corante enquanto fotossensibilizador. Para obter o ftalonitrilo 4,5-dissubstituído, inicialmente foi realizada a síntese do tiofeno 5, como descrito no ESQUEMA 1. Estabelecida a metodologia que forneceu 5 em melhor rendimento, foram realizados alguns testes de cicloadição entre o tiofeno 5 e o fumaronitrilo (6), porém, como esperado, a reação não ocorreu, sendo possível recuperar os materiais de partida (ESQUEMA 2). Visando aumentar a reatividade do dieno 5, foi realizada uma oxidação para a sulfona 9 (ESQUEMA 3). Alguns testes de cicloadição foram realizados, utilizando a sulfona 9 e o fumaronitrilo (6). Neste caso, o objetivo foi realizar uma reação one-pot com três etapas reacionais (Diels-Alder - eliminação queletrópica de SO2 - oxidação). O composto 8 foi obtido, entretanto, apenas em baixos rendimentos (5-19%) (ESQUEMA 3). Visando contornar os baixos rendimentos de obtenção de 8, propusemos alguns outros dienófilos dinitrílicos. Por exemplo, o dicianoacetileno (10) (ESQUEMA 4), que forneceria diretamente o ftalonitrilo 8 após uma cicloadição e eliminação de SO2. Entretanto, o dicianoacetileno (10) se mostrou um composto de difícil obtenção, sendo que, em nossas mãos, não foi possível obtê-lo com o procedimento descrito na literatura. De acordo com a literatura, a inserção de halogênios em dienófilos dinitrílicos aumenta muito sua reatividade frente a reações de cicloadição. Assim, partindo dessa informação, foi realizada a bromação do fumaronitrilo (6) visando obter o dienófilo 13 (ESQUEMA 5). Após a obtenção de 13 foram realizados alguns testes fazendo reagir 13 com o dieno 9, sendo que, na ausência de solvente, obtevese o 4,5-di-tert-butilftalonitrilo (8) com 50% de rendimento em um processo one-pot de 3 etapas (Diels-Alder eliminação queletrópica de SO2 eliminação de HBr). Após realizar a síntese do ftalonitrilo 8, foram iniciados os estudos para obtenção da respectiva ftalocianina de zinco octassubstituída 14 (ESQUEMA 6). Primeiramente foram testadas algumas metodologias de uso recorrente na literatura, utilizando-se DMAE/140oC/Zn(OAc)2, entretanto, o melhor resultado de formação 14 foi de apenas 7% de rendimento, além da formação de muitos polímeros. A próxima metodologia testada foi a adição do ftalonitrilo 8 em uma solução de n-pentanol anidro e seu respectivo alcóxido de sódio, sob aquecimento (ESQUEMA 7). Nestas condições foi obtida a ftalocianina não metalada 15 com 22% de rendimento. Quando a reação de tetramerização foi realizada e o produto reacional foi submetido à metalação com Zn(OAc)2 sem purificação prévia, o composto 14 foi isolado com 21% de rendimento (ESQUEMA 7). Em ambos os casos estes foram os melhores resultados obtidos após a otimização dos procedimentos, sendo que rendimentos em torno de 20% são compatíveis com a maioria das sínteses descritas na literatura destes compostos. Os compostos sintetizados neste trabalho foram caracterizados utilizando-se técnicas de espectroscopia de RMN 1D e 2D, espectroscopia na região do UV-Vis, espectroscopia na região do infravermelho, espectrometria de massas de baixa e espectrometria de massas de alta resolução (ESI-TOF e MALDI-TOF). Estudos fotofísicos e fotoquímicos preliminares foram realizados (estudos de agregação, rendimento quântico de oxigênio singlete, rendimento quântico de fluorescência e photobleaching) para as ftalocianinas 14 e 15. Os resultados obtidos indicaram que estes novos compostos reúnem algumas das características essenciais para uso enquanto fotossensibilizador em tratamentos de lesões por terapia fotodinâmica (PDT), por exemplo, ausência de agregação em solução e produção de oxigênio singlete.In this work some studies about the synthesis of a new Znphthalocyanine derivative containing 8 tert-butyl groups on peripheral positions were performed. In order to obtain this compound, a new monomeric unit were synthesized 4,5-di-tert-butylphthalonitrile where a Diels-Alder reaction between a cyclic sulfone (diene) and a dinitrile (dienophile) was the key step. Beyond the synthesis and structural characterization of this phthalocyanine, preliminary photophysical studies to verify potential applications of this compound as photosensitizer were performed. To reach the 4,5-dissubstituted phthalonitrile 8, firstly, thiophene 5 was synthesized (SCHEME 8). After established the methodology to provide 5 in good yield, some tests between 5 and fumaronitrile (6) on cycloaddition conditions were performed, however, as expected, no reaction occurred, and the starting materials were recovered (SCHEME 9). Aiming at the raising diene 5 reactivity, this compound was oxidized to sulfone 9 (SCHEME 10). After that, some test between the sulfone 9 and fumaronitrile (6) were performed. The objective was to achieve a one-pot 3 steps reaction (Diels-Alder SO2 cheletropic elimination oxidation). However compound 8 was reached only in poor yields (SCHEME 10). To overcome the poor yields, some dinitrilic dienophiles were proposed. For example, dicyanoacetylene 10 (SCHEME 11) could furnish the phthalonitrile 8 after a cycloaddition and SO2 elimination. However, dicyanoacetylene (10) showed not to be accessible, and, in our hands, it was not possible to obtain with literature available procedures. According to literature, the insertion of halogens in dinitrilic dienophiles greatly raises its reactivity for cycloaddition reactions. Then, the bromination of fumaronitrile (6) to obtain the dienophile 13 was performed (SCHEME 12). After compound 13 was reached, some tests with diene 9 were done. The 4,5-di-tertbutylphthalonitrile (8) was obtained in 50% yield in a solvent-free three step domino sequence (Diels-Alder SO2 cheletropic elimination HBr elimination). Studies to obtain the phthalocyanine 14 were performed (SCHEME 13). Firstly, a current methodology in literature were tested which uses DMAE/140C/Zn(OAc)2, however the best obtained result for 14 was only 7% yield. In addition, many polymeric byproducts were observed. Another tested methodology was the addition of phthalonitrile 8 in a solution of n-pentanol and its respective alcoxide under heating. Phthalocyanine 15 was obtained in 22% yield in these conditions. When the tetramerization was performed and the crude product metallated using anhydrous Zn(OAc)2, phthalocyanine 14 was obtained in 21% yield (SCHEME 14). In both cases these results were optimized, and the results were in agreement with the literature. All synthesized compounds were fully characterized (1D and 2D NMR, UV-Vis, IR), HRMS (ESI-TOF for compound 8 and MALDI-TOF for compounds 14 and 15) and low resolution mass spectroscopy (compounds 1, 2, 3, 4, 5 and 9). Preliminary photophysical and photochemical studies for phthalocyanines 14 and 15 were performed (aggregation studies, singlet oxygen quantum yield, fluorescence quantum yield and photobleaching). The obtained results demonstrated compounds 14 and 15 fulfill some essential requirements for PDT studies