Alterações de longo prazo na ingestão de sódio : aspectos neuroendócrinos, genômicos e comparativos

A ingestão de sódio pode ocorrer de forma espontânea ou induzida, a qual é incrementada por repetidos episódios de tratamentos que levam à desidratação extracelular ou aumento dos níveis de hormônios natriorexigênicos. O incremento se deve provavelmente a uma adaptação a repetidos episódios de perda de sódio mediado por alterações de longo prazo dos efeitos hormonais sob os circuitos que controlam o apetite ao sódio. O objetivo da presente tese foi investigar três aspectos das alterações de longo prazo na ingestão de sódio associada a angiotensina (ANG) II: 1) neuroendócrino: efeito de repetidos episódios de FURO/CAP na ingestão induzida e espontânea de sódio, 2) genômico: associar alterações de RNAm do sistema renina-angiotensina (SRA) hipotalâmico com o incremento da ingestão de sódio induzido por repetidos episódios de privação hídrica seguida de rehidratação parcial com água (PHRP), e 3) comparativo: apetite ao sódio em ratos da linhagem SHR, submetidos a um episódio de PHRP. Ambos os protocolos, PHRP e FURO/CAP são metodologias válidas para incrementar a ingestão de sódio, que não está relacionada a alterações sistêmicas, sugerindo que os mecanismos do incremento são devidos à plasticidade neural e dependência ao sal. Repetido bloqueio de receptores de ANG II tipo-1 (Agtr1) pelo losartan inibiu ou aboliu o incremento da ingestão espontânea de sódio produzido pelo histórico de FURO/CAP. Este resultado sugere que a ANG II encefálica pode exercer função na sensibilização da ingestão espontânea de sódio e talvez isto não ocorra no hipotálamo, pois esta sensibilização não está associada a nenhuma alteração hipotalâmica de RNAm relacionados ao SRA no protocolo PHRP. No entanto, animais hidratados submetidos a um prévio episódio de PHRP apresentaram VIII aumento de 76% do RNAm que codifica receptor de ANG II tipo-1a (Agtr1a) no hipotálamo. O incremento da ingestão induzida de sódio está relacionado com aumento de 43%, 60%, 36% e 159% do RNAm hipotalâmico que codifica angiotensinogênio, aminopeptidase N, proteína associada ao receptor Agtr1, e receptor de ANG semelhante ao tipo-1 ou receptor de apelina, respectivamente. Por conseguinte, o incremento do apetite ao sódio induzido pela PHRP está associado com alterações na expressão gênica hipotalâmica relacionada ao SRA. Portanto, ANG II e apelina no hipotálamo podem exercer papel nas alterações de longo prazo da ingestão induzida de sódio. Além disso, aumento da atividade celular no órgão subfornical, pré-locus coeruleus e núcleo do trato solitário caudal está associado com o exacerbado apetite ao sódio exibido pelos animais da linhagem SHR, e este resultado sugere que o aumento da atividade celular nestas áreas está relacionado com o ávido apetite ao sódio demonstrado pelos animais da linhagem SHR em resposta a privação hídrica. Estes resultados sugerem que ativação repetida de receptores encefálicos de ANG II, talvez em áreas diferentes, é capaz de incrementar ambas as formas de ingestão de sódio e reforça a ANG II encefálica como um peptídeo que medeia efeitos de longo prazo no comportamento.Sodium intake occurs either as a need-free or a need-induced behavior, which is enhanced by repeated episodes of treatments leading to extracellular dehydration or increased levels in natriorexigenic hormones. This enhancement is likely an adaptation to repeated episodic sodium loss mediated by the long-term effects of hormones on brain circuits subserving sodium appetite. The objective of the present thesis was to investigate three aspects of long-term alterations in sodium intake associated to angiotensin (ANG) II: 1) neuroendocrine: the effect of repeated episodes of FURO/CAP on need-induced and need-free sodium intake, 2) genomic: associate hypothalamic renin-angiotensin system mRNA alterations with sodium intake enhancement induced by repeated episodes of water deprivation followed by partial rehydration with water (WDPR), and 3) comparative: sodium appetite in SHR submitted to a single WDPR. Both protocols, WDPR and FURO/CAP, were effective methodologies to enhance sodium intake, not related to systemic changes, suggesting that its mechanisms are due to neural plasticity and salt addiction. Repeated blockade of Agtr1 receptors by losartan inhibited or abolished the enhancement in the need-free sodium intake produced by a history of FURO/CAP. This result suggests that encephalic ANG II may play a role in the sensitization of spontaneous sodium intake, and perhaps it does not occur in the hypothalamus because it was not correlated to any hypothalamic RAS mRNA alteration in the WDPR protocol. However, hydrated animals with a history of WDPR increased the hypothalamic mRNA encoding of ANG II receptor type-1a (Agtr1a) by 76%. The enhancement in the need-induced sodium intake in the WDPR was related to increased hypothalamic mRNA encoding of angiotensinogen, aminopeptidase N, X Agtr1-associated protein, and ANG receptor like-1 or apelin receptor by 43%, 60%, 36%, and 159% respectively. Thus, the enhancement in the sodium appetite in WDPR was associated with alterations in the hypothalamic gene expression related to RAS. Thus, hypothalamic ANG II and apelin may play a role in the long-term changes of need-induced sodium intake. Moreover, the increased cellular activity that occurred in the subfornical organ, pre-locus coeruleus, and caudal nucleus of the solitary tract is associated with a stronger sodium appetite shown by SHR. These results suggest that increased cellular activity in these areas is correlated with the avid sodium appetite shown by SHR in response to water deprivation. The results suggest that repeated activation of encephalic ANG II receptors, perhaps in different areas, is able to enhance both forms of sodium intake and reinforce encephalic ANG II as a peptide that mediates long-term effects on behavior