Papel dos receptores GABA-benzodiazepínicos da matéria cinzenta periaquedutal na modulação da ansiedade em camundongos ingênuos e reexpostos ao labirinto em cruz elevado.

Sabe-se que a experiência prévia ao labirinto em cruz elevado (LCE) aumenta a esquiva de roedores aos braços abertos e compromete o efeito ansiolítico de benzodiazepínicos em uma exposição subseqüente ao aparelho, um fenômeno conhecido como one trial tolerance (OTT). Este estudo avaliou os efeitos da administração do benzodiazepínico midazolam (MDZ) na substância cinzenta periaquedutal (SCP), estrutura pertencente ao sistema encefálico de defesa, na ansiedade de camundongos sem (ingênuos) e com experiência prévia ao LCE. O envolvimento de receptores benzodiazepínicos nos efeitos antiaversivos do MDZ foi avaliado com a administração combinada com o flumazenil, antagonista desses receptores. Foram avaliadas medidas convencionais de ansiedade (% entradas e % tempo gasto nos braços abertos do LCE), atividade locomotora (freqüência de entradas nos braços fechados) e medidas etológicas associadas à avaliação de risco (exemplo, mergulhos e esticadas do corpo). Em animais ingênuos, a infusão intra-SCP de midazolam (2,26nmol) aumentou a % entradas e % tempo gasto nos braços abertos, sem alterar as medidas de avaliação de risco. Entretanto, a dose de 30 nmol de midazolam aumentou o total de entradas, as entradas e a % tempo gasto nos braços abertos do LCE, e diminuiu comportamentos de avaliação de risco como porcentagem de mergulhos. Esses efeitos foram observados na ausência de mudanças significativas na atividade locomotora, indicando seletividade do efeito ansiolítico do MDZ. A administração intra-SCP de flumazenil (16 nmol) bloqueou os efeitos ansiolíticos do midazolam (30 nmol), sem alterar as medidas comportamentais de ansiedade nem a atividade locomotora, quando administrado isoladamente. Em contraste, a infusão intra-SCP de MDZ, nas duas doses, não modificou nenhuma das medidas comportamentais de ansiedade em camundongos reexpostos ao LCE. A ausência do efeito ansiolítico do MDZ durante a reexposição ao LCE sugere que os receptores GABA-benzodiazepínicos localizados na SCP perdem, de alguma maneira, sua ação em atenuar os comportamentos defensivos no LCE. Em conjunto, o presente estudo destaca a participação de mecanismos GABA-benzodiazepínicos da SCP tanto no modulação da ansiedade quanto no fenômeno da OTT em camundongos expostos ao LCE.It is well known that the previous experience to the elevated plus-maze (EPM) increases the avoidance of rodents to the open arms and impairs the anxiolytic-like effect of benzodiazepines in a subsequent exposure to the EPM, a phenomenon known as "one trial tolerance" (OTT). This study investigated the effects of intra-periaqueductal gray matter (PAG) infusions of midazolam (MDZ) in EPM-naïve and EPM-experienced mice. The antiaversive effects of MDZ were also evaluated after prior injection of flumazenil, a benzodiazepine receptor antagonist, into to same midbrain site. Test videotapes were scored for conventional measures of anxiety (% open arm entries and % open arm time) and locomotor activity (frequency of closed arm entries), as well as a range of ethological measures related to risk assessment (e.g. stretch attend postures; head dips, etc). In EPMnaïve mice, intra-PAG infusions of MDZ increased % open arm entries (2.26 nmol) and % open arm time (2.26 and 30 nmol). These effects were observed in the absence of significant changes in locomotor activity, indicating a selective anxiolytic-like effect of MDZ. The antiaversive effects of MDZ were completely blocked by prior injection of flumazenil (16 nmol) into the same midbrain site, and did not alter any behavioral measures per se. In EPMexperienced mice, intra-PAG infusion of MDZ did not modify any behavioral measures. Taken together, present results demonstrates that GABA-benzodiazepine receptor complex located within the PAG plays a role on anxiety modulation in EPM-naïve mice as well as indicates its involvement in the OTT phenomenon