Planning, synthesis and pharmacological evaluation of new candidates for prototypes of anti-inflamatários, drawn from the nerolidylcatechol

A inflamação é uma reação local dos tecidos envolvendo reações neurológicas, vasculares, humorais e celulares, objetivando eliminar o agente causal e diminuir o dano celular. As prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, são exemplos de mediadores químicos da inflamação, originados a partir da ação da enzima fosfolipase A2 (PLA2). A PLA2 é uma enzima que hidrolisa fosfolipídios presentes na membrana celular na posição sn-2 produzindo lisofosfolipídios e ácido araquidônico, tendo um papel chave na produção de mediadores lipídicos inflamatórios. A pesquisa e desenvolvimento de novas entidades químicas seguras, eficazes e que apresentem menos efeitos colaterais para um determinado alvo terapêutico, constituí o principal objeto de inovação tecnológica das indústrias farmacêuticas. Devido aos efeitos colaterais dos inibidores seletivos da produção de eicosanóides presentes atualmente no mercado, o controle da produção de ácido araquidônico (AA) pela inibição da PLA2 surge como um vantajoso tratamento para as condições patológicas que são causadas pelos mediadores do AA. Neste trabalho foram estudadas rotas sintéticas para obtenção de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios obtidos por meio do planejamento racional de novos derivados piperazínicos originalmente desenhados a partir do nerolidilcatecol (16) e do arilsulfonilpiperazina (17) para apresentarem perfil inibitório da enzima PLA2 secretada. Os compostos finais sintetizados, N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-aril) acetamida (18), E-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dienil) benzo[d] [1,3]dioxol-5-amina (19), (E)-N-(6-dienil,3,7-dimetilocta-2)aminobenzeno (20), (E)-4-(6-dienil,3,7-dimetilocta-2)(aminometil)fenol (21) e (E)-(N)-(6-dienil,3,7-dimetilocta-2)-N-(4-idroxifenil)metanosulfanoamida (22) foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro para avaliação da inibição enzimática da sPLA2 e caracterização por meio de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN 1H) e de Carbono (RMN 13C). Baseados nos resultados obtidos por meio dos ensaios farmacológicos concluimos que os compostos sintetizados (18, 19, 21, 22) apresentaram perfil anti-inflamatório esperado. Quanto às metodologias sintéticas empregadas para obtenção dos compostos finais (18-22) os resultados obtidos demonstraram serem esta viáveis nas suas execuções permitindo a obtenção de compostos com rendimentos adequados e com eficiência no perfil de purificaçãoInflammation is a local reaction of tissue involving neurological, vascular, humoral and cellular reactions to eliminate the causal agents and reduce the cellular damages. Prostaglandins, thromboxanes and leukotrienes are examples of chemical inflammation mediators, resulting for the action of the enzyme phospholipase A2 (PLA2). The PLA is a enzyme that hydrolyses membrane phospholipids in the sn-2 position resulting in lisophospholipids and arachidonic acid (AA), taking a key role in the production of lipidic inflammatory mediators. The research and development of new chemical entities security, effective and that presents less side effects to the particular therapeutic target, constituted the principal objective of technological innovation in pharmaceuticals industry. Due the side effects of selective inhibitors of the production of eicosanoids currently presents in the market, control of production of AA by inhibiting PLA2 is a useful treatment for pathological conditions that are caused by mediators of the AA. In this work synthetic routes were studied to obtain new candidates prototypes of anti-inflammatory drugs obtained by rational planning of new piperazines derivatives originally designed from nerolidylcatechol (25) and arilsulfonilpiperazines (26) to presents the inhibitory profile of secreted PLA2 enzyme. The final synthesized compound, N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-aryl) acetamide (18), E-N-(3,7-dimetylocta-2,6-dienyl) benzo[d] [1,3]dioxol-5-amine (19), (E)-N-(6-dienil,3,7-dimetilocta-2)aminobenzeno (20), (E)-4-(6-dienil,3,7-dimetilocta-2)(aminometil)fenol (21) e (E)-(N)-(6-dienil,3,7-dimetilocta-2)-N-(4-idroxifenil)metanosulfanoamida (22) were submitte to in vitro pharmacological assays to evaluated the enzymatic inhibition of sPLA2 and characterization by hydrogen nuclear magnetic resonance (RMN 1H) and the 13 carbon nuclear magnetic resonance (RMN 13C). Based on the obtained results by pharmacological assays can be concluded that the final synthesized compounds (18, 19, 21, 22) presents good anti-inflammatory profiles. As the synthetic methods employed to obtain the final molecules (18-22) the results showed be viable in its execution enable an obtainment of compounds with appropriate yields and efficiency in the profile of purificatio