Celecoxib and ibuprofen effect on tumor development and in several metabolic changes induced by Walker-256 tumors in mice

Alguns anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) reduzem o crescimento tumoral e algumas alterações metabólicas da caquexia do câncer. O efeito antitumoral dos AINES são atribuídos a inibição da ciclooxigenase 2 (COX2) e prostaglandina E2 (PGE2) ou a mecanismos independentes da inibição desta via. Já os efeitos benéficos dos AINES nas alterações metabólicas da caquexia do câncer parecem ser decorrentes da redução do crescimento tumoral e/ou da síntese de prostaglandinas. O propósito deste trabalho foi investigar o efeito dos AINES, celecoxibe (inibidor seletivo da COX2) ou ibuprofeno (inibidor da COX1 e COX2), no desenvolvimento tumoral e em várias alterações metabólicas induzidas pelo tumor Walker-256 em ratos. O celecoxibe (25 mg/Kg) ou ibuprofeno (25 mg/Kg) foi administrado por via oral, uma vez ao dia, iniciando no mesmo dia em que as células tumorais Walker-256 foram inoculadas nos ratos. Após 12 dias de tratamento, o crescimento tumoral, a área de necrose do tumor, os sinais de apoptose das células Walker-256, a ingestão alimentar, massa corporal, massa do tecido adiposo retroperitoneal, massa do músculo gastrocnêmio e extensor digital longo, as concentrações plasmáticas de triacilglicerol, lactato, ureia e glicose, a resposta periférica a insulina, a glicólise e neoglicogênese hepática, o infiltrado leucocitário no fígado e a concentração hepática de adenosina trifosfato (ATP) foram investigados. A resposta periférica à insulina foi avaliada pelo teste de tolerância a insulina, a glicólise e neoglicogênese em perfusão de fígado in situ. O tratamento com celecoxibe reduziu o crescimento do tumor Walker 256, aumentou a área de necrose do tumor e os sinais de apoptose das células Walker-256. O tratamento com celecoxibe também reduziu a perda de massa corporal, tecido adiposo retroperitoneal, músculo gastrocnêmio e extensor digital longo, os níveis plasmáticos elevados de triacilglicerol, ureia e lactato, a inibição da resposta periférica a insulina e da glicólise hepática e o aumento do infiltrado leucocitário no fígado de ratos portadores de tumor, mas não teve efeito na redução da ingestão alimentar e glicemia induzida pelo tumor Walker-256. Em contraste, o tratamento com ibuprofeno não reduziu o crescimento tumoral e nem melhorou nenhum destes parâmetros afetados pelo tumor Walker-256. Além disso, tanto o celecoxibe como o ibuprofeno reverteram a inibição da neoglicogênese a partir da alanina, piruvato e lactato e aumentaram a concentração de ATP no fígado de ratos portadores de tumor Walker-256. Pode ser concluído que o celecoxibe, mas não o ibuprofeno, reduziu o crescimento tumoral e melhorou vários parâmetros metabólicos afetados pelo tumor Walker-256, sugerindo que o efeito antitumoral do celecoxibe foi mediado por mecanismos independentes da inibição de COX2 e PGE2, e seu efeito nas alterações metabólicas ocorreram por redução do crescimento tumoral e não por inibição da síntese de PGE2. Além disso, o celecoxibe e ibuprofeno reverteram a inibição da neoglicogênese hepática, independente de seus efeitos no crescimento tumoral, demonstrando o papel central das prostaglandinas na inibição da neoglicogênese em ratos portadores de tumor Walker-256.Some anti-inflammatory drugs (NSAIDs) reduce tumor growth and some metabolic changes in cancer cachexia. The NSAIDs antitumor effect is attributed to cyclooxygenase 2 (COX2) and prostaglandin E2 (PGE2) inhibition, or independents mechanisms of this pathway inhibition. The AINES benefics effects on metabolic changes seem to be due tumor growth reduction and/or prostaglandins synthesis reduction. This study purpose was to investigate the NSAIDs, celecoxib (selective COX2 inhibitor) or ibuprofen (COX1 and COX2 inhibitor) effects on tumor development and various metabolic changes induced by Walker-256 tumor in rats. Celecoxib (25 mg/kg) or ibuprofen (25 mg/kg) was administered orally, once a day, beginning at same day on which Walker-256 tumor cells were inoculated in rats. After 12 days of treatment, tumor growth, tumor necrosis area, cells Walker-256 apoptosis signals, food intake, body weight, retroperitoneal adipose tissue mass, gastrocnemius muscle mass, long digital extensor muscle mass, triacylglycerol, lactate, urea and glucose plasma concentrations, peripheral insulin response, gluconeogenesis, glycolysis, leukocyte infiltrate and adenosine triphosphate (ATP) concentrations in liver were investigated. The peripheral insulin response was evaluated by insulin tolerance test, glycolysis and gluconeogenesis in situ liver perfusion. The celecoxib treatment reduced Walker-256 tumor development, increased tumor necrosis area and Walker-256 cells apoptosis signals. Celecoxib treatment also reduced the loss of body mass, retroperitoneal adipose tissue mass, gastrocnemius muscle and long digital extensor muscle mass, the triacylglycerol, urea and lactate high plasma levels, the peripheral response to insulin and hepatic glycolysis inhibition, and the increased leukocyte infiltrate in Walker-256 tumor-bearing rats liver, but had no effect on food intake and blood glucose levels reduced by tumor. In contrast, ibuprofen treatment doesn?t reduced tumor development or improved any of these parameters affected by Walker-256 tumor. Furthermore, both celecoxib and ibuprofen reversed gluconeogenesis from alanine, pyruvate and lactate inhibition, increased ATP concentration reduced in Walker -256 tumor-bearing rats liver. It can be concluded that celecoxib, but not ibuprofen, reduced tumor development and improved several metabolic parameters affected by tumor Walker-256, suggesting that celecoxib antitumoral effect was mediated by COX2 and PGE2 inhibition independent mechanisms and their effects on metabolic changes occurred by tumor growth reduction rather than PGE2 synthesis inhibition. In addition, celecoxib and ibuprofen reversed the hepatic gluconeogenesis inhibition, independently of their effects on tumor growth, demonstrating the prostaglandins central role in gluconeogenesis inhibition on Walker-256 tumor-bearing rats