Tioridazina: Um Velho Neuroleptico Eficiente Contra a Tuberculose Totalmente Resistente às Drogas

Globally, tuberculosis infections continue to increase their resistance to antibiotics. Multidrug resistant tuberculosis infections (MDR TB) have progressed to extensively drug resistance status (XDR TB) and the latter have evolved in some parts of the world to totally drug resistant (TDR TB) infections. MDR TB is difficult to treat successfully, and when therapy is ineffective, a single case can cost almost $500,000. When the infection is XDR TB therapy is mostly unsuccessful and is accompanied with high mortality. TDR TB-a yet to be defined infection, is resistant to all forms of therapy and mortality is almost certain. We have, over a period of 14 years, studied thioridazine (TZ) an old neuroleptic that we have shown to: i) have in vitro activity against all antibiotic resistant forms of Mycobacterium tuberculosis; ii) have activity against intracellular Mycobacterium tuberculosis regardless of its antibiotic resistance status; iii) cure the infected mouse of an antibiotic susceptible and MDR TB infections; and, iv) when used in combination with antibiotics used for therapy of tuberculosis, would render the organism significantly more susceptible. These studies have guided our Argentinian colleagues to treat successfully XDR TB infections with thioridazine in combination with three antibiotics to which the infection was initially resistant. This mini review will describe our further work and the mechanisms by which TZ alone and in combination with antibiotics cures an XDR TB infection and why it is expected to cure TDR TB infections as well. The concepts presented are totally new and because they focus on the activation of killing by non-killing macrophages where Mycobacterium tuberculosis normally resides during infection, and coupled to the inhibition of efflux pumps which contribute to the antibiotic resistant status, effective therapy of any antibiotic resistant TB infection is possible. Because TZ is cheap and therefore affordable to any economically disadvantaged country, and will produce no harm when appropriate measures are taken, it is the ideal drug for immediate use in countries that have high frequencies of MDR, XDR and TDR TB infections.A ocorrência de formas de tuberculose resistente aos antibióticos continua a aumentar a nível global. A tuberculose multiresistente (MDR-TB) evoluiu para tuberculose extensivamente resistente (XDR-TB) e esta última tornou-se já, em algumas partes do mundo, to- talmente resistente aos medicamentos disponíveis (TDR-TB). O tratamento da MDR-TB é difícil e quando a terapia se revela ineficaz, o custo de um único caso de MDR-TB pode chegar a cerca de 500.000 USD. Nos casos de XDR-TB, a terapia é, na maior parte dos casos, ineficaz e a infecção é acompanhada de elevada mortalidade. TDR-TB, uma infecção cuja definição ainda não está estabe- lecida, é resistente a todas as formas de terapia e a mortalidade associada é quase certa. Os estudos realizados pelo nosso grupo ao longo dos últimos 14 anos sobre a tioridazina (TZ), um fármaco há muito utilizado como neuroléptico, mostraram que este agente possui as seguintes propriedades: i) tem atividade in vitro contra todas as formas de Myco- bacterium tuberculosis resistente aos antibióticos; ii) tem atividade contra o Mycobacterium tuberculosis intracelular, independente- mente da sua resistência aos antibióticos; iii) é capaz de curar ratinhos infectados com tuberculose, quer a forma sensível aos antibióticos, quer MDR-TB, e; iv) quando utilizada em combinação com antibióticos utilizados para a terapia da tuberculose, torna o microorganismo significativamente mais susceptível. Estes estudos serviram de orientação para os nossos colegas argentinos, que utilizaram a tioridazina para tratar com sucesso casos de XDR-TB, combinando esta molécula com três antibióticos aos quais a in- fecção era inicialmente resistente. Esta revisão descreve algum do nosso trabalho adicional e os mecanismos pelos quais a TZ, quer sózinha, quer em combinação com antibióticos, leva à cura de uma infecção XDR-TB e as razões pelAs quais se espera que seja também capaz de curar TDR-TB. Os conceitos apresentados são inovadores e dado que se concentram na activação da capacidade bactericida dos macrófagos, nos quais M. tuberculosis reside normalmente durante a infecção, em conjunto com a inibição das bombas de efluxo que contribuem para a resistência aos antibióticos, tornam possível a terapia eficaz de qualquer forma de tuberculose resistente aos antibióticos. Uma vez que a TZ é um fármaco barato e portanto, acessível em qualquer país economicamente desfavorecido, e não produz efeitos secundários se forem tomadas as medidas adequadas, é a droga ideal para o uso imediato em países com elevadas frequências de MDR, XDR e TDR-TB