Développement de nouvelles stratégies anti-amyloïdes ciblant la protéine précurseur amyloïde pour le traitement de la maladie d'alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus commune des maladies neurodegeneratives qui se caractérise par un déclin progressif et continu des fonctions cognitives et par des lésions histopathologiques caractéristiques : les plaques seniles et les dégénérescences neurofibrillaires. Avec une incidence qui augmente de façon vertigineuse, la MA représente un défi thérapeutique mais aussi un enjeu économique majeur. À ce jour, malgré les progrès réalisés dans la compréhension de la maladie au cours de 20 dernières années, aucun traitement efficace n'est disponible pour ralentir ou arrêter l'évolution de la maladie. Le peptide amyloïde (Aβ) principal constituant des plaques seniles, est issu du clivage amyloïdogénique de la protéine précurseur amyloïde (APP) suite à l'action des sécrétases bêta et gamma. L'accumulation extracellulaire de l'Aβ initie une cascade d'événements neuropathologiques, encore incomplètement comprise, connue sous le nom de la cascade amyloïde qui entraine un dysfonctionnent synaptique accompagné d'une mort neuronale intensive. Plusieurs évidences indiquent que l'APP joue un rôle déterminant dans l'étiologie de la MA. Les études génétiques menées à partir de formes familiales ont montré que toutes les mutations géniques pathogènes répertoriées à ce jour, avaient une incidence directe soit sur l'expression, soit sur le métabolisme de l'APP et, par conséquent, sur l'accumulation du peptide Aβ. La surexpression de l'ARNm cellulaire de l'APP étant étroitement et positivement corrélée à l'expression en aval de la protéine APP et le niveau de la production de l'Aβ. Ainsi, l'APP apparaît comme une cible pertinente pour le traitement de la MA. Son inhibition permettrait de bloquer l'accumulation et la toxicité liée à l'Aβ responsable de la pathogenèse observée dans la MA. Ce travail décrit le développement d'un outil d'inhibition moléculaire basé sur l'utilisation du ribozyme delta. Une nouvelle génération de ribozyme appelée SOFA-ð-Ribozyme a été spécialement construite pour cibler l'ARNm de l'APP. Nous avons démontré que ces APP-ð-Ribozymes assurent une correction efficace des niveaux de l'APP et permettent le rétablissement de la production aberrante d'Aβ dans les cellules neuronales. Cette intervention est donc considérée comme une étape importante et cruciale pour corriger les mécanismes qui animent l'augmentation des dépôts amyloïdes dans le but d'influencer les autres acteurs de cascade amyloïde. Nous nous sommes penchés ensuite sur la possibilité de trouver une approche alternative à l'inhibition des sécrétases impliquées dans la libération pleeà'A intervenant directement au niveau de leurs sites d'action sur l'APP. Pour cela un criblage d'une banque de peptides aléatoires à été réalisé grâce à l'utilisation du système double hybride chez la levure dans le but de sélectionner de nouvelles interactions in vivo peptides-APP capables interférer avec les activités sécrétases et d'empêcher la libération de l'Amyloïde. Cette approche est particulièrement pertinente, puisque ces enzymes possèdent différents substrats et leur inhibition directe peut avoir des effets secondaires indésirables voir fatals. Dans la mesure où la bêta-sécrétase (BACE) est l'enzyme limitant dans la génération de l'Aβ, la découverte d'une nouvelle génération d'inhibiteur agissant directement sur l'APP serait d'une importance majeure pour le développement d'une thérapie appropriée à la MA.