Déterminants du contrôle de l'entreposage des lipides dans le tissu adipeux par le récepteur nucléaire PPARy

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013.Le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes de type y (PPARy) est un puissant régulateur des gènes impliqués dans le métabolisme du tissu adipeux et l'adipogenèse. Son activation pharmacologique, par des ligands de type thiazolidinedione (TZD), diminue la résistance à l'insuline et est utilisée en clinique dans le traitement du diabète de Type 2. Les agonistes de PPARy exercent leurs effets bénéfiques en favorisant la séquestration des lipides et leur entreposage dans les tissus adipeux périphériques métaboliquement plus sûrs, en stimulant la production adipocytaire d'adipokines telles l'adiponectine et en réduisant l'infiltration de macrophages dans les réserves de graisses. En détournant les lipides des organes tels que le muscle squelettique et le foie, les TZD préviennent la lipotoxicité. Bien que l'élucidation des mécanismes par lesquels PPARy contrôle l'entreposage des lipides dans le tissu adipeux progresse, les connaissances en ce domaine demeurent imcomplètes. Les travaux décrits dans cette thèse montrent que les agonistes de PPARy favorisent l'entreposage des graisses en périphérie en modulant de façon dépôt-spécifique et coordonnée la lipase lipoprotéique et les protéines impliquées dans sa maturation, les transporteurs d'acides gras et les enzymes lipogènes. Les résultats présentés dans cette thèse mettent également en évidence le rôle de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR, mammalian target of rapamycin) dans le contrôle de la lipogenèse exercé par PPARy in vivo. Lorsque cette protéine au coeur d'un réseau de signalisation contrôlant le métabolisme cellulaire est inactivée, l'activité transcriptionnelle de PPARy est significativement réduite et les TZD perdent leur capacité à stimuler l'entreposage des lipides circulants. Finalement, les études décrites dans cet ouvrage montrent que l'activation de PPARy peut à son tour influencer le sentier métabolique de mTOR en stimulant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, l'un de ses principaux activateurs, dans les tissus adipeux blanc et brun. L'étude des interactions complexes entre ces deux systèmes a le potentiel de contribuer au développement de nouvelles avenues thérapeutiques pour prévenir et guérir l'obésité et le diabète