Contrôle transcriptionnel du tissu adipeux par PPARgamma et ses cofacteurs lors du vieillissement

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011Le vieillissement est un facteur de risque important d'accumulation de masse grasse, particulièrement au niveau viscéral, qui conduit aux maladies métaboliques, telles que l'obésité, le diabète de type 2 et l'athérosclérose. D'autre part, le tissu adipeux semble être lui-même un modulateur de la longévité. Les travaux décrits dans cette thèse montrent des adaptations géniques spécifiques à l'accumulation de masse grasse lors du vieillissement. Dans le tissu adipeux, les mécanismes moléculaires responsables semblent impliquer un changement du milieu transcriptionnel de PPARy, menant ainsi à une capacité transactivatrice plus élevée. Lors du vieillissement, les niveaux d'expression génique et protéique du cofacteur SRC-1 sont diminués chez les souris, les rats et l'humain. De ce fait, l'interaction PPARy/SRC-1 est perdue et la capacité de liaison de PPARy au promoteur de gène aP2 adipogénique est augmentée. Lors du vieillissement, la biologie du tissu adipeux est perturbée, particulièrement avec l'infiltration de lymphocytes T et de macrophages. OCA-B est un cofacteur nucléaire essentiel au développement des lymphocytes B, qui sont recrutés à un stade précoce de ces événements et impliqués dans la prévention de l'infiltration des macrophages. Nous avons tenté de découvrir si le débalancement des niveaux des cofacteurs nucléaires du tissu adipeux allait au-delà de SRC-1. Les résultats de cette étude montrent que l'expression de OCA-B est spécifiquement augmentée dans le dépôt viscéral lors du vieillissement, mais drastiquement diminuée chez les modèles murins obèses. OCA-B est exprimé dans les adipocytes. Il interagit également avec PPARy et se lie aux promoteurs de gènes spécifiques des adipocytes matures, soulignant son implication dans la biologie des adipocytes. Les fibroblastes embryonnaires des souris et les nematodes ne possédant pas OCA-B accumulent plus de lipides. De plus, les vers OCA-B-/- ont par ailleurs une diminution de leur longévité, ce qui suggère qu'OCA-B est un joueur central dans le lien entre masse grasse et espérance de vie. La dernière étude de cette thèse implique le gène klotho qui intervient dans la régulation du vieillissement et dans le contrôle transcriptionnel du métabolisme. Klotho agit comme une hormone sécrétée et favorise la différenciation adipocytaire et la résistance à l'insuline. Nous avons montré chez les souris que, lors du vieillissement, klotho est davantage modulé dans le dépôt sous-cutané, alors que la modulation est beaucoup plus drastique dans le contexte de l'obésité et ce dans le dépôt sous-cutané et viscéral. De plus, selon l'espèce, les résultats divergent puisque chez la femme, klotho est augmenté dans le contexte de l'obésité. Dans les adipocytes 3T3-L1, le traitement aigu avec les TZD augmente l'expression de klotho, et diminue dans les traitements à long terme. La diminution de l'expression de klotho est retrouvée uniquement chez les souris jeunes suite à un traitement d'une semaine avec la pioglitazone. Les résultats de l'ensemble de ces études démontrent que le vieillissement a un impact important sur l'environnement transcriptionnel de PPARy en modifiant notamment l'expression et le recrutement des cofacteurs nucléaires SRC-1 et OCA-B. Ces changements mènent à une empreinte génique spécifique qui stimule l'accumulation de masse grasse et réduit la sensibilité à l'insuline, potentiellement via une altération des molécules sécrétées dont klotho