Optimisation de l'immunothérapie non spécifique du cancer superficiel de la vessie

Le cancer superficiel de la vessie (CSV) présente un taux élevé de récidive (60%). De ces récidives 10 à 15% progresseront vers un cancer infiltrant beaucoup plus dangereux. La résection transurétrale (RTU) des tumeurs superficielles est souvent suivie d’immunothérapie intravésicale par le BCG (Bacille-Calmette-Guérin) afin de prévenir la récidive et la progression ; cependant ce traitement échoue dans 40% des cas. De plus, la sévérité des effets secondaires empêche plusieurs patients de tolérer un traitement complet. La prédiction de la réponse au BCG et le développement de traitements alternatifs s’avèrent donc nécessaires. Nous avons d’abord évalué la signification clinique de la présence de cellules dendritiques matures infiltrant la tumeur (CDIT) et de macrophages associés aux tumeurs (MAT) dans des CSV à bas risque, traités seulement par RTU. La présence de CDIT a permis d’identifier des patients à risque élevé de progression. Chez des patients à haut risque de récidive et de progression traités au BCG, nous avons observé que ceux qui ont un haut niveau d'infiltration par des CDIT ou des MAT ne répondaient pas efficacement au BCG. Dans un deuxième volet, j’ai exploré la possibilité d’utiliser d’autres agents théarapeutiques pouvant se combiner au BCG ou le remplacer pour stimuler la réponse antitumorale. Pour un tel rôle j’ai choisi les agonistes des Toll-like receptors (TLR). Les TLR, principalement exprimés par les cellules du système immunitaire et quelques cellules épithéliales, jouent un rôle important dans l’immunité innée en reconnaissant des motifs moléculaires conservés de pathogènes. J’ai d’abord montré que les TLR sont exprimés et fonctionnels dans des cellules urothéliales normales et tumorales. Par la suite, j’ai démontré que le poly(I :C), agoniste du TLR3, a un effet cytotoxique et antiprolifératif direct sur des lignées de cancer de vessie. Dans les cellules MGH-U3, il induit également la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et induit fortement l’expression des molécules du CMH de classe I alors que le BCG a très peu d’effet sur l’immunogénicité de ces cellules. Un essai d’inhibition de croissance tumorale utilisant le modèle de cancer de vessie murin MBT-2 a montré que l’utilisation combinée du BCG et du poly(I :C) inhibe très significativement la croissance tumorale alors que chacun des produits utilisés seuls n’avait pas d’effet significatif. Notre étude suggère que le poly(I :C) dû à ses effets anti-néoplasiques pourrait améliorer l’efficacité thérapeutique du BCG dans l’immunothérapie du CSV.Non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is characterized by a high rate of recurrence (60%). Ten to fiftheen % of the recurrences will progress toward muscle-invasive tumors, which are more dangerous. Transurethral resection (TUR) of non-muscle invasive tumors is frequently followed by intravesical immunotherapy using BCG (bacillus Calmette-Guérin) to prevent recurrence and progression but this treatment fails in 40% of cases. Moreover, the severity of the side effects prevents many patients to comply with the whole treatment. Tools to predict the response to BCG and the development of alternative treatments are therefore required. We first evaluated the clinical significance of the presence of tumor infiltrating mature dendritic cells (TIDCs) and of tumor-associated macrophages (TAMs) in low-risk NMIBCs treated only by TUR. The presence of TIDCs allowed the identification of patients that were at high risk of progression. In patients with NMIBCs at high risk of recurrence and progression treated with BCG, we observed that those with a high level of MAT or TIDC infiltration did not respond efficiently to BCG. In the second part of my work, I have explored the possibility to use other immunomodulatory agents to replace or complement BCG immunotherapy. I therefore selected toll-like receptors (TLRs) agonists for this purpose. TLRs, which are mainly expressed in immune cells but also epithelial cells, play an important role in the innate immunity by recognizing molecular patterns that are conserved between pathogens. I have first showed that TLRs are expressed and functional in normal and tumor urothelial cells. Then, I showed that poly(I:C), a TLR3 agonsist, has direct cytotoxic and antiproliferative effects on bladder cancer cell lines. In MGH-U3 cells, it induces the secretion of proinflammatory cytokines and expression of major histocompatibility class I molecules whereas BCG has little effect on the immunogenicity of these cells. A growth inhibition assay using the MBT-2 murine bladder cancer model showed that the combination of poly(I:C) and BCG inhibited very significantly the growth of bladder cancer cells whereas each product alone had no significant effect. Our study suggests that poly(I:C), due to its anti-tumoral effects, could improve the therapeutic efficacy of BCG for the immunotherapy of NMIBCs