Mécanismes d'action impliquant les récepteurs oestrogéniques dans la neuroprotection chez la souris MPTP

Des études cliniques concluent que les oestrogènes induisent des effets modulateurs dans le cerveau et des études expérimentales faites par notre laboratoire démontrent que le 17β-oestradiol a des effets bénéfiques dans des modèles animaux du Parkinson. La recherche est en cours pour trouver des nouveaux composés oestrogéniques comme agents neuroprotecteurs au cerveau pour prévenir ou combattre la maladie de Parkinson. Une perte de la dopamine (DA) striatale observée suite a une lésion avec la neurotoxine l-méthyl-4-phényl-l, 2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) chez la souris, le 17β-oestradiol prévient cette perte et cet effet neuroprotecteur peut impliquer les récepteurs oestrogéniques alpha et beta (ERα et ERβ). Les mécanismes impliqués devraient être davantage étudiés et font l'objet de cette thèse. Les résultats de cette recherche montrent que l'absence des ERs induit des changements dans les niveaux des stéroïdes sanguins, des transporteurs dopaminergiques et par conséquence la susceptibilité des neurones au MPTP. La réponse au traitement avec le 17β-oestradiol, montre une spécificité dans diverses régions du cerveau. Les souris invalidées pour le ERα (ERKOα) avaient des niveaux élevés d'androgènes et le MPTP cause une diminution de la tyrosine hydroxylase chez les deux groupes ERKOs, les souris ERKOα sont plus sensibles au MPTP que les souris invalidées pour le ERβ (ERKOβ) comparativement aux souris sauvages. Donc, un rôle important des ERα et plus modéré des ERβ est observé au cerveau des souris mâles suite à une lésion au MPTP. Ceci se manifeste sur les concentrations de la DA et aussi sur les transporteurs (DAT et VMAT2) comme marqueurs de l'intégrité des terminaisons dopaminergiques nigro-striatales pré-synaptiques. De plus, les ERs induisent des effets neuroprotecteurs dans le cortex, le striatum et l'hippocampe en modulant les niveaux des récepteurs glutamatergiques NMDA NR1/NR2B et les récepteurs dopaminergiques DI et D2. Par conséquent, une répercussion se manifeste au niveau post-synaptique dans les voies de signalisation PDK/Akt et MAPK/ERK où seulement les souris ERKOβ avaient une augmentation de la signalisation Akt/GSK3β, ERK1/ERK2 avec la lésion au MPTP. Ces résultats démontrent que ces deux récepteurs oestrogéniques sont impliqués dans l'effet neuroprotecteur des oestrogènes