Identification des bases génétiques derrière la différence de réponse à un traitement chez un modèle pour une maladie humaine

En fonction du contexte génétique d’un individu et de son environnement, les mutations responsables de certaines maladies génétiques peuvent avoir des effets différents. Ces effets créent donc un besoin pour des traitements médicaux personnalisés. Ces traitements, pour être développés, demandent une meilleure compréhension de l’implication du contexte génétique au niveau moléculaire, incluant le mode d’action des gènes modificateurs. Pour mieux comprendre leur mode d’action, dans le cadre de mon projet, j’utilise un modèle du Syndrome de Wiskott-Aldrich chez la levure Saccharomyces cerevisiae impliquant le gène LAS17. Grâce à des expériences d’évolution expérimentale, des gènes ciblés par des mutations et, par la suite, une molécule ont été identifiés permettant de corriger le phénotype malade. Dans certains cas, cette correction est spécifique au contexte génétique et la majorité des gènes ciblés codent pour des partenaires d’interaction physique de Las17p. Une exception est la sous-unité Cnb1p de la calcineurine, la protéine ciblée par la cyclosporine A, qui ne fait pas partie de ces partenaires. La réponse à cette molécule est pourtant spécifique à un contexte génétique. J’ai utilisé différentes approches, dont des analyses QTL, pour identifier les gènes modificateurs sous-jacents à cette spécificité. Plusieurs locus ont été identifiés et la plupart incluaient des gènes au niveau du réseau d’interaction protéique ou génétique de Las17p et des sous-unités de la calcineurine. Le gène candidat principal, END3, un interactant physique de Las17p, semble présenter des effets de dosage au niveau protéique. Les liens avec la littérature suggèrent une importance dans la balance protéique de réseaux d’interaction à la fois du gène causant la maladie et celui ciblé par le traitement. L’ensemble des résultats du modèle soutiennent l’importance de tenir compte du contexte génétique pour élaborer de nouveaux traitements et suggèrent que les partenaires d’interactions devraient être les principales cibles de ces interventions.Depending on the genetic background of an individual and their environment, the mutations responsible for some genetic diseases may have different effects. These effects create a need for personalized medical treatments. To be developed, these treatments require a better understanding of the implication of the genetic background at the molecular level, including the mode of action of modifier genes. To better understand their mode of action, as part of my project, I used a model of the Wiskott-Aldrich Syndrome in the yeast Saccharomyces cerevisiae involving the LAS17 gene. Through experimental evolution experiments, several genes targeted by mutations and, subsequently, a molecule have been identified to rescue the diseased phenotype in yeast. In some cases, this phenotypic rescue was specific to the genetic context and the majority of the targeted genes coded for Las17p physical interaction partners. An exception was the Cnb1p subunit of calcineurin, the protein targeted by cyclosporin A, which was not one of these partners. The response to this molecule was nevertheless specific to a genetic background. I used different approaches, including QTL analysis, to identify modifier genes underlying this specificity. Several loci were identified and most of them included genes in the protein or genetic interaction networks of Las17p and of calcineurin subunits. The main candidate gene, END3, a physical interactant of Las17p, appeared to exhibit protein-level effects. The literature suggests an importance in the protein balance of the interaction networks of both the gene causing the disease and the one targeted by the treatment. The overall model results support the importance of considering the genetic background for developing new treatments and suggest that interaction partners should be primary targets for these interventions