Étude de la perception et de l’adaptation à l’hypoxie chez la levure pathogène opportuniste Candida albicans

Candida albicans est une levure pathogène opportuniste responsable d’infections appelées candidoses. Ce type d’infection est particulièrement grave chez les personnes ayant un système immunitaire affaibli. Toutefois, peu de traitements sont disponibles et une augmentation des résistances font que les infections fongiques sont un problème de santé publique majeur. Au sein de l’hôte, cette levure doit s’adapter à l’environnement parfois hostile des différentes niches. Afin de persister chez l’être humain, ce micro-organisme doit être en mesure de percevoir les changements environnementaux et adapter son métabolisme en conséquence. L’adaptation aux nutriments disponibles ainsi que de la teneur en oxygène sont deux éléments importants pour le développement dans les différentes niches. La compréhension de l’adaptation de cette levure au sein de l’hôte pourra permettre l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons effectué une analyse métabolomique à différents temps d’exposition à l’hypoxie dans le but de découvrir pour la première fois la réponse métabolomique de C. albicans lorsque cette levure est confrontée à une déplétion en oxygène. Nous avons observé un remodelage métabolique important en particulier concernant la glycolyse, la voie des pentoses phosphates et la paroi cellulaire. Le lipidome de C. albicans est également fortement affecté par l’hypoxie, en particulier les composants de la membrane plasmique tels que les phospholipides, les sphingolipides et l’ergostérol. Les données transcriptomiques corroborent les résultats observés lors de l’étude métabolomique. Enfin, nous avons testé la sensibilité de C. albicans à différents stress afin de confirmer l’altération physiologique provoquée par l’hypoxie comme suggérée par l’analyse du métabolome. Nous avons également réalisé un criblage de banques de mutants afin d’identifier des régulateurs de la flexibilité métabolique hypoxique. Nous avons identifié le rôle de Snf5, une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, permettant de coordonner la disponibilité en nutriments et en oxygène avec la réponse transcriptionnelle pour permettre l’adaptation aux changements environnementaux. Snf5 est nécessaire pour la réponse transcriptionnelle relative au commensalisme et aussi aux traits de virulence de C. albicans. Nous avons confirmé ces observations par des tests de colonisation intestinale dans un modèle murin et le mutant snf5 s’est révélé incapable de persister dans le tractus digestif des souris. Le mutant snf5 présente également une atténuation des traits de pathogénicité : il ne peut former des hyphes, ne cause pas de dommage aux cellules de l’hôte et il est avirulent dans un modèle d’infection des larves de Galleria mellonella. L’étude des interactions génétiques a permis d’identifier un lien entre SNF5 et le gène de l’adénylate cyclase CYR1. Ceci suggère que Snf5 et Cyr1 appartiennent à la même voie de signalisation afin de permettre la flexibilité métabolique hypoxique. Les travaux de cette thèse ont permis de connaitre la réponse métabolomique hypoxique chez C. albicans et apportent des connaissances fondamentales sur cette levure. Cette compréhension pourra par la suite servir à cibler les voies métaboliques importantes pour la survie au sein de l’hôte et ainsi permettre le développement de nouveaux antifongiques. Nous avons également identifié le rôle de Snf5 pour la flexibilité métabolique hypoxique. L’absence de Snf5 provoque un défaut majeur de virulence chez C. albicans, ceci renforce l’idée de cibler les voies métaboliques pour lutter contre cette levure. Ainsi Snf5 ou un autre membre du complexe SWI/SNF pourrait être une cible thérapeutique pour le développement de nouveaux traitements antifongiques