Synthèse et caractérisation de molécules peptidiques bioactives et catalytiques

Les peptides sont des molécules uniques et ubiquitaires puisqu’ils modulent presque tous les processus physiologiques et biochimiques des êtres vivants. En ce sens, l’essence de ma thèse de doctorat s’inscrit principalement dans le développement de nouvelles méthodologies de synthèse de peptides cycliques pour des fins catalytiques et pharmaceutiques. L’ensemble des molécules peptidiques cycliques ont été préparées via les propriétés uniques de la résine oxime, qui permet une étape simultanée de cyclisation/clivage, ce qui en fait une méthode efficace et rapide pour la synthèse de peptides sur support solide, particulièrement de peptides cycliques difficiles à préparer par les méthodes conventionnelles. D’abord, dans le bloc A, une chimiothèque (95) de nouveaux peptides bio-inspirés a été préparée. Ceux-ci ont été utilisés pour le développement de nouveaux procédés chimiques écoresponsables, soit l’époxydation énantiosélective en milieu aqueux. Le recours aux peptides comme biocatalyseurs opérant dans l'eau est très avantageux tant sur le plan environnemental que de l’économie puisque ces catalyseurs sont peu coûteux, ne génèrent que peu de déchets toxiques et sont réutilisables. La présente étude, séparée en quatre grands chapitres où la catalyse est une thématique centrale, nous fait comprendre les conditions expérimentales optimales selon l’utilisation de peptides cycliques ou d’oligopeptides linéaires pour l’époxydation énantiosélective de cétones insaturées. Parallèlement, certains dipeptides cycliques ont été employés comme précurseurs clés pour la synthèse de nouveaux ligands diaminés de type pipérazines ainsi que pour la première synthèse totale de la chrysamide B, partie intégrante du bloc B. Finalement, les deux derniers blocs (C et D) consistent à pallier aux problèmes de cyclisation de peptides en solution pour la synthèse de peptides cycliques. Celle-ci est fastidieuse et mène à de faibles rendements et puretés. Notre groupe s’intéresse à développer une nouvelle méthodologie de cyclisation/clivage à l’aide de la résine oxime afin d’offrir une alternative rapide, générale et efficace à la cyclisation de peptides en solution. L’efficacité de la stratégie a permis la synthèse totale et la caractérisation de plus de 18 peptides cycliques naturels, dont certains possèdent des activités antimalariales très intéressantes. Par ailleurs, l’étude de la méthodologie a permis le développement d’une nouvelle stratégie de cyclisation tête-chaîne latérale permettant la préparation de sept peptides cycliques naturels de type anabaénopeptines et pseudacyclines.Peptides are unique and ubiquitous molecules since they modulate almost all the physiological and biochemical processes of living organisms. In this regard, the essence of this PhD thesis is mainly in the development of new cyclic peptide synthetic methodologies for catalytic and pharmaceutical areas. Cyclic peptide molecules have been prepared via the unique properties of the oxime resin, which allows a concomitant cyclization/cleavage step. This methodology has been applied for the synthesis of cyclic peptides by an on-resin cyclization, alternatively to conventional methods using in-solution cyclization. First, in block A, a library (95) of new bio-inspired peptides was prepared. These peptides have been used for the development of new eco-friendly chemical process, which is an enantioselective epoxidation in aqueous medium. The use of peptides as biocatalysts operating in water is very advantageous towards environmentally and economically aspects since these catalysts are inexpensive, generate few toxic waste and are reusable. The present study, separated into four main chapters in which catalysis is a central theme, makes us understand the optimal experimental conditions according to the use of cyclic peptides or linear oligopeptides for the enantioselective epoxidation of unsaturated ketones. Also, cyclic dipeptides have been used as key precursors for the synthesis of new piperazine-type diamino ligands as well as for the first total synthesis of chrysamide B, an integral part of block B. Finally, the last two blocks (C and D) aim to overcome the cyclization of peptides in solution for the synthesis of cyclic peptides. This is tedious and leads to low yields and purities. Our group is interested in developing a new methodology for cyclization/cleavage using oxime resin in order to offer a fast, general and efficient alternative to the cyclization of peptides in solution. The effectiveness of the strategy has allowed the total synthesis and characterization of more than 18 natural cyclic peptides, some of which have very interesting antimalarial activities. In addition, the study of the methodology allowed the development of a new strategy of head-to-side chain cyclization allowing the preparation of seven natural cyclic peptides, two anabaenopeptins and five pseudacyclins