Biophysical Characterization of Three SCN5A Mutations Linked to Long QT Syndrome Type 3, Sudden Infant Death Syndrome, and Atrial Fibrillation

Le gène SCN5A encode la sous-unité principale du canal sodique cardiaque (Nav1.5). Ce canal est responsable de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action cardiaque. Un dysfonctionnement de ce canal peut causer le syndrome du QT long de type 3 (LQT3) et la fibrillation auriculaire (AF). Les patients atteints du LQT3 sont à risques de développer des arythmies létales, particulièrement des torsades de pointes qui peuvent causer le syndrome de mort subite du nourrisson (SIDS). Objectifs : Le but de cette étude est de caractériser les propriétés biophysiques de trois mutations sur le gène SCN5A : Y1767C, S1333Y et K1493R. Ces trois mutations ont respectivement été retrouvées chez un patient souffrant du LQT3, chez un patient mort du SIDS et la dernière mutation chez un patient souffrant d'AF. Méthodes : Des cellules tsA 201 ont été transfectées avec le gène codant pour le canal sauvage et les gènes codant pour les canaux mutés. Par la suite, leurs caractéristiques biophysiques ont été étudiées par la méthode du patch-clamp en configuration cellule entière. Résultats : La mutation Y1767C est située dans le segment 6 du domaine IV (DIVS6). Cette mutation sur le canal produit un courant persistant et un courant de fenêtre augmenté, ces résultats expliquent les phénotypes cliniques des patients affectés de cette mutation. La ranolazine, un nouveau bloqueur des canaux Na+, peut bloquer efficacement le courant Na+ persistant et réduire le courant de fenêtre. Ces canaux mutés montrent aussi une augmentation de l'inhibition fréquence-dépendante ainsi qu'une réactivation lente. La mutation S1333Y est situé sur la boucle S4 et S5 du domaine III. L'étude fonctionnelle de ce canal montre un gain de fonction : un courant Na+ persistant et une augmentation du courant de fenêtre provoquée par un déplacement de -8 mV de l'activation et de +7mV de l'inactivation. La mutation K1493R est située sur la boucle entre les domaines III-IV. Cette mutation provoque un déplacement vers des potentiels plus dépolarisés de l'inactivation est entraîne une augmentation du courant de fenêtre. Conclusion : Les manifestations cliniques observées chez les patients sont probablement dues aux changements des propriétés biophysiques provoqués par les trois mutations sur Nav1.5 rapportées dans cette étude. Nous concluons donc que (1) Y1767C est une mutation provoquant le LQT3. L'effet observé par la ranolazine sur cette mutation (la ranolazine agit probablement comme un bloqueur des canaux ouverts) nous donne de nouveaux indices pour le traitement des patients porteurs de cette mutation. (2) La mort subite du nourrisson observé est probablement lié à un syndrome LQT3 associé à la mutation S1333Y. (3) La mutation K1493R provoque de la fibrillation auriculaire causée par une hyperexcitabilité des cardiomyocytes