Modulation du système des endothélines et leur inhibition lors de l'embolie pulmonaire gazeuse : modèle chez le rat anesthésié

L’embolie pulmonaire survient lorsqu’un élément vient obstruer la micro-circulation pulmonaire et/ou endommager l’endothélium vasculaire local. Cette pathologie est associée à la libération de médiateurs vasoactifs, au développement d’une hypoxie artérielle et à des désordres hémodynamiques et respiratoires locaux et périphériques. L’embolie pulmonaire gazeuse (EPG) est attribuable à l’infiltration de bulles d’air au sein de la micro-circulation périphérique puis pulmonaire. Aucune stratégie présentement disponible pour traiter l’EPG n’a mené à une utilisation clinique à grande échelle. Il est alors nécessaire d’étudier les mécanismes impliquant les divers médiateurs dans cette pathologie, afin de développer un traitement efficace contre les désordres hémodynamiques variés que présentent les patients souffrant d’EP. Les endothélines (ETs; ET-1, -2, -3) forment une famille de médiateurs ayant une action vasoconstrictrice et bronchoconstrictrice. Ces trois isopeptides sont exprimés et libérés directement par les cellules endothéliales du poumon, mais aussi par les cellules musculaires lisses pulmonaires et vasculaires, ainsi que par les macrophages et les glandes submucosales. Les deux publications insérées dans ce mémoire tendent à démontrer que les premiers médiateurs libérés suite à l’induction d’une EPG aigüe seraient des membres de la famille des endothélines, notamment l’endothéline-1. Ces études s’intéressent à l’implication pharmacologique de cette hypothèse en évaluant l’efficacité de différentes molécules synthétisées dans l’objectif de bloquer l’action du système des endothélines, ainsi que leur intérêt pour le traitement de l’embolie pulmonaire. Les résultats présentés dans cet ouvrage portent sur l’étude d’un antagoniste de récepteur de l’endothéline et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’endothéline. Ces deux bloqueurs diminuent l’étendu des dysfonctions cardio-respiratoires, mais ne préviennent pas l’effondrement circulatoire systémique qui survient peu après le début de l’induction de la pathologie. De plus, afin d’obtenir un modèle expérimental pré-clinique encore plus représentatif de la pathologie humaine, quelques améliorations ont été apportées au modèle de rat d’EPG aigüe élaboré préalablement par notre laboratoire.Pulmonary embolism (PE) is caused by the physical obstruction and subsequent injuries to the pulmonary microvasculature. This pathology is associated with the liberation of vasoactive mediators, and with the development of arterial hypoxia and local and systemic respiratory disorders. Pulmonary air embolism (PAE) is caused by air bubbles’ infiltration into the systemic blood circulation, then into pulmonary blood circulation. Until now, no strategy has lead to a large-scale clinical use for the treatment of PAE. Thus, it becomes necessary to study the mechanisms of this pathology implicating various mediators, with the objective of developing an efficient treatment against the different hemodynamic disorders observed in PAE affected patients. Endothelins (ETs; ET-1, -2, -3) form a family of vasoconstrictor and bronchoconstrictor mediators. These three isopeptides are expressed and secreted by endothelial cells in the lung, but also by pulmonary and vascular smooth muscle cells and macrophages. Both publications included in this thesis tend to demonstrate that the first mediators secreted following an acute PAE induction are part of the Endothelins family, especially Endothelin-1. The studies focussed on the pharmacological implication of this hypothesis by evaluating the efficiency of various molecules synthesized to block the action of the Endothelins system, and their interest for the treatment of PE. Studies presented in this work used an Endothelin receptor antagonist or an Endothelin-converting-enzyme inhibitor. These two blockers decreased the extent of cardio-respiratory disorders related to PAE, but did not prevent the systemic circulatory collapse observed shortly after the beginning of the induction of the pathology. With the idea of developing a pre-clinical experimental rat model more representative of the human pathology of acute PAE, some improvements have been made on the model previously developed by our laboratory