La génétique des particules LDL petites et denses

La maladie cardiovasculaire (MCV) représente une cause de mortalité majeure au Canada. La présence de LDL petites et denses constitue un facteur de risque important dans le développement de MCV. La taille des particules LDL, ainsi que sa composition sont très hétérogènes et sont sous l'influence de facteurs génétiques et environnementaux. Cette thèse s'articule autour de l'identification de nouveaux déterminants génétiques exerçant un effet sur la variation du diamètre principal des particules LDL (LDL-PPD). Dans ce but, deux méthodes de screening génétique à large échelle ont été utilisées: l'analyse de données issues d'un criblage génomique, et l'étude d'association pangénomique (GWAS). Le criblage génomique a permis d'identifier le gène PCTP, localisé dans la région du pic de liaison 17q21. Le polymorphisme rsl2941739 du gène PCTP a été associé à une augmentation du LDL-PPD et à un risque plus élevé d'exhiber des LDL petites et denses. Dans la même région, les variations génétiques rs3760158 et rs6503770 du gène DGKE étaient associées à des niveaux de triglycérides plus élevés. Cette augmentation des niveaux de TG était accompagnée par une diminution du LDL-PPD selon les génotypes du polymorphisme rs3760158. L'analyse de la région lp31 a révélé le gène LRP8. Le polymorphisme rs5174 localisé dans ce gène a été associé à des valeurs de LDL-PPD plus élevées, à une diminution de la proportion relative de LDL de petite taille ainsi qu'à des concentrations plus faibles de cholestérol-LDL (C-LDL) contenues dans cette fraction petite et dense. Le GWAS n'a pas permis de découvrir de nouveaux gènes impliqués dans l'hétérogénéité des particules LDL. Suite à l'ajustement pour les tests multiples, aucune association ne s'est révélée significative. Finalement, des effets d'interaction entre les candidats positionnels identifiés dans la région 17q21 et la consommation de matières grasses ont été évalués. Dans un contexte de consommation élevée de matières grasses, la variation de séquence rs4246444 du gène FASN a été associée à un LDL-PPD plus faible et à une augmentation de la proportion de LDL de petite taille, ainsi que de leur contenu en cholestérol. Ces résultats mettent en avant de nouveaux gènes impliqués dans l'hétérogénéité des particules LDL. Ils pointent ainsi de nouvelles avenues de recherches qui devront être confirmées dans d'autres études