Rôle des voies de biotransformation des hormones stéroïdiennes dans les cancers hormonodépendants

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013.Une surexposition aux hormones stéroïdiennes peut entraîner dans certains tissus une induction de la prolifération et de la survie cellulaires menant à l'hyperplasie puis à la néoplasie. Les travaux de doctorat ont d'abord porté sur les hormones stéroïdiennes, principalement les oestrogènes, en lien avec le cancer de l'endomètre. La quantification de ces hormones au niveau circulant a permis de révéler que le profil hormonal est significativement différent chez les femmes atteintes d'un cancer comparativement à celui des femmes en santé. Les oestrogènes sont les hormones qui augmentent le plus en présence d'un cancer de l'endomètre, bien que les androgènes et les précurseurs surrénaliens circulants soient également plus élevés que chez les femmes saines. De plus, les oestrogènes en circulation sont associés à certaines caractéristiques clinico-pathologiques. Notamment, les femmes atteintes d'un cancer de type I (endométrioïde), de bas grade et/ou non-invasif présentent des niveaux d'oestrogènes circulants significativement plus élevés que les femmes atteintes d'un cancer de type II, de grade élevé et/ou invasif. Les analyses d'expression d'ARNm des gènes de la stéroïdogénèse dans les tumeurs vont de pair avec les dosages hormonaux et supportent l'hypothèse d'une augmentation de la synthèse des oestrogènes dans les tumeurs comparativement au tissu normal péritumoral. En effet, il semble que le sulfate d'oestrone, qui constitue un réservoir plasmatique d'oestrogènes, soit la source principale de production d'estradiol chez les femmes atteintes d'un cancer, ce qui est appuyé par l'analyse de corrélation des niveaux hormonaux en circulation. De plus, il semble y avoir une augmentation de l'inactivation du 2-méthoxyestradiol à effet protecteur, puisque l'expression en ARN des enzymes nécessaires à son catabolisme est augmentée dans les tumeurs. Cette hypothèse est supportée par l'observation que les niveaux circulants des dérivés glucuronides inactifs du 2-méthoxyestradiol sont plus élevés en présence de néoplasie. Les travaux ont également porté sur l'influence des variations héréditaires sur l'évolution du cancer de la prostate suite à un traitement telle la prostatectomie radicale ou la thérapie de privation d'androgènes. Les polymorphismes génétiques de gènes candidats liés aux voies de synthèse et de métabolisme des hormones stéroïdiennes ont été associés à une modification du risque de récidive biochimique, de progression clinique et de mortalité chez une population de Caucasiens atteints d'un cancer de la prostate. Des résultats similaires ont été obtenus pour les patients d'origine asiatique. Ainsi, la génétique du patient semble influencer l'évolution du cancer après traitement. En parallèle, l'analyse des hormones stéroïdiennes circulantes en lien avec ces variations génétiques supporte une altération de la synthèse et du métabolisme hormonal favorisant l'évolution tumorale. En conclusion, les données supportent que les hormones stéroïdiennes affectent le développement et l'évolution de cancers hormonodépendants, tels ceux de l'endomètre et de la prostate. Une meilleure compréhension du rôle joué par ces hormones et des facteurs génétiques les influençant pourrait permettre de développer de nouveaux marqueurs pronostiques et des traitements plus ciblés visant à contrer ces maladies et, éventuellement, de faire progresser la médecine personnalisée dans ce domaine