Développement de modèles 3D-QSAR et synthèse de nouveaux inhibiteurs de la glycoprotéine-P de type anthranilamide et leur évaluation in vitro et in vivo

La résistance en chimiothérapie est principalement associée au gène de résistance multiple aux médicaments (MDR) qui régule l'expression de la glycoprotéine-P (P-gp). Le rôle de cette protéine est d'expulser hors de la cellule des agents xénobiotiques. L'objectif principal de nos travaux était de développer des inhibiteurs de la P-gp afin de restaurer l'efficacité des traitements de chimiothérapie. Quinze nouveaux dérivés d'anthranilamides ont été préparés en modifiant la structure de l'espaceur entre N1 et N2 . L'activité inhibitrice de ces composés (EC5o(VLB)) variait de 59 à 1345 nM. Nos résultats montrent que : 1) une chaîne alkyle de 2 carbones entre N1 et N2 permet d'obtenir la meilleure activité inhibitrice, 2) un centre chiral R ou S influence peu l'activité inhibitrice; 3) la présence d'un cyclohexyle entre N1 et N2 n'augmente pas l'activité inhibitrice; 4) un groupement arylpipérazinyle entre N1 et N2 augmente de 200 % l'activité inhibitrice; et 5) un groupement méthoxyle sur la partie anthranilique augmente de 200 % l'activité inhibitrice. L'anthranilamide P24 est le composé le plus efficace et possède un EC5o(VLB) de 59±35 nM. Des études in vivo sur des souris porteuses de tumeurs surexprimant la P-gp montrent que P24 augmente l'espérance de vie de 32 % (p<0,01) lorsque comparé au groupe de souris non traitées et de 20 % (p