Evaluation of mouse models of heart failure with preserved ejection fraction

Background: The prevalence of heart failure with preserved ejection fraction (EF) (HFpEF), also referred to as diastolic heart failure, continues to increase in the developed world. Up to now, there are no effective, validated therapies improving survival in patients with HFpEF, indicating the need to further understand its underlying pathomechanisms. Since HFpEF is a syndrome involving different organs, mouse models can help us to better understand the mechanisms underlying HFpEF. The present research was conducted to verify which of three previously published Ang II regimens shown to induce diastolic dysfunction in mice better leads to an HFpEF phenotype. Methods: C57BL6/j mice (Charles River, male, 8-week-old mice) were randomly assigned to control 1.1mg/kg 14d, Ang II 1.1mg/kg 14d, control 1.5mg/kg 14d, Ang II 1.5mg/kg 14d, control 0.2mg/kg 28d, and Ang II 0.2mg/kg 28d groups. During 14 or 28 consecutive days, Ang II was applied at the indicated dose via subcutaneous injection. At the day of sacrifice, hemodynamic measurements were performed to characterize left ventricular (LV) function followed by harvesting of the LVs for subsequent molecular and immunohistochemical analysis. Results: All the Ang II groups displayed a preserved LVEF at the day of sacrifice. This was accompanied by a decreased dP/dtmax in the Ang II 1.1mg/kg 14d group, while the other Ang II groups remained unchanged. In addition, diastolic function, as indicated by dP/dtmin, was only reduced in Ang II 1.1mg/kg 14d mice compared to the corresponding controls. These changes in cardiac function in the Ang II 1.1 mg/kg 14d group were further paralleled by an increase of myocardial collagen I protein expression. Interestingly, angiogenesis was more pronounced in 1.1 mg/kg 14d Ang II versus controls, as indicated by higher density of arterioles and arteries in these mice. LV gene expression analysis of the alarmin S100A8/A9 pathway suggested an ongoing inflammation in these animals, which was confirmed by higher numbers of CD4+ and Ly6G+ cells in the heart of 1.1 mg/kg 14d Ang II mice compared to controls. Conclusions: The present study demonstrated that among the 3 tested Ang II administration schemes, application of 1.1 mg/kg Ang II for 14 days was most likely to mimic the HFpEF phenotype.Hintergrund: Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF) ist ein wichtiger Bestandteil der Herzinsuffizienz (HF). Patienten mit HFpEF weisen eine signifikante Morbidität und Mortalität auf, aber im Gegensatz zu Herzinsuffizienz mit verringerter Ejektionsfraktion (HFrEF) gibt es derzeit keine wirksamen, validierten Therapien. Die Wiederholung der klinischen Merkmale im Mausmodell kann uns dabei helfen, die dem HFpEF zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen. Angiotensin II (Ang II) -infundierte Mäuse werden als ein besseres Mittel zur Replikation des humanen HFpEF-Phänotyps angesehen. Drei veröffentlichte Studien mit unterschiedlicher Ang II-Dosis und -Dauer gaben an, dass sie eine diastolische Dysfunktion auslösen könnten. In der vorliegenden Studie wiederholten wir die Ang II-Dosis und -Dauer der obigen drei Studien und suchten nach einer, die dem HFpEF-Phänotyp nahe kommt. Methoden: C57BL6 / j-Mäuse (Charles River, männlich, 8 Wochen alte Mäuse) wurden zufällig der Kontrolle 1,1 mg / kg 14d, Ang II 1,1 mg / kg 14d, Kontrolle 1,5 mg / kg 14d, Ang II 1,5 mg / kg 14d, Kontrolle 0,2 mg / kg 28d und Ang II 0,2 mg / kg 28d. Angiotensin II (1,1 mg / kg oder 1,5 mg / kg oder 0,2 mg / kg) wurde an 14 oder 28 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet (Dosis und Dauer hielten sich an die Gruppennamen). An den Endpunkten der Mäuse wurde eine hämodynamische Untersuchung durchgeführt. Dann wurden die linken Ventrikel (LVs) für die folgenden molekularen und immunhistochemischen Untersuchungen entnommen. Ergebnisse: An den Endpunkten von Mäusen wiesen die hämodynamischen Parameter darauf hin, dass alle Gruppen die normale linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) aufwiesen und die globale Herzfunktion nur wenig veränderten. Im systolischen Funktionsteil, nahm der dP / dtmax (P = 0,0183) der Ang II 1,1 mg / kg 14d-Mäuse ab, während sich andere Ang II-Mäuse wenig änderten. Im Vergleich der diastolischen Funktion war der dP / dtmin von Ang II 1,1 mg / kg 14d-Mäusen signifikant niedriger, der Rest von Ang II-Mäusen veränderte sich geringfügig, ohne signifikant zu sein. Die Fibrosemessungen zeigten, dass die Ang II 1,1 mg / kg 14d-Mäuse eine ausgeprägtere Fibrose erhielten. Beziehen Sie sich auf die Expression von Myh7b und Acta1, es ist wahrscheinlicher, dass bei Ang II 1,1 mg / kg 14d eine Hypertrophie auftritt als bei den übrigen Ang II-Mäusen. Die Expressionsänderungen der Zytokine und des S100A8 / A9-Signalwegs zeigten, dass Ang II 1,1 mg / kg 14d-Mäuse eine stärkere Entzündung aufwiesen, was auch durch immunhistochemische Hinweise bestätigt wurde. Schlussfolgerungen: Die vorliegende Studie zeigte, dass Ang II 1,1 mg / kg 14d-Mäuse Eigenschaften aufweisen könnten, die dem HFpEF-Prototyp unter drei Gruppen von Mäusen mit unterschiedlichen Ang II-Dosen und -Dauern am nächsten kommen. Die Ermittlung eines idealen HFpEF-Modells und des dahinter stehenden Mechanismus bedarf jedoch noch weiterer Untersuchungen