Novos sistemas para penetração da barreira hematoencefálica : das microbolhas à focagem de ultrassons

Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraO cérebro é um órgão bastante complexo nos diversos seres humanos e organismos existentes, na qual a sua estrutura ainda permanece largamente desconhecida, sendo um dos grandes objetivos mais desafiadoresde esclarecer. Na sua composição existem diversos componentes como neurónios, células glias, vasos sanguíneos que formam redes neurovasculares extremamente complexassendo fundamental para as funções neurais avançadas. Para o proteger e manter a homeostase cerebral existe um sistema biológico altamente seletivo denominado de barreira hematoencefálica (BHE). Na composição da BHE existem quatro elementos celulares fundamentais: células endoteliais, astrócitos, pericitos e células da microglia permitindo assim que esta possua uma serie de características fundamentais como a sua impermeabilidade e seletividade. A sua disfunção provoca uma alteração da homeostasia cerebral podendo levar a progressão de várias doenças do Sistema Nervoso Central (SNC). Os tumores cerebrais afetam cada vez mais a população em todo mundo a cada ano, sendo um dos principais problemas de saúde pública podendo ter efeitos letais. Atualmente um dos grandes objetivos é provocar a abertura da BHE para que se seja possível tratar este tipo de tumores evitando recorrer à cirurgia e eventualmente a tratamentos pouco específicos. Inicialmente eram utilizados sistemas convencionais não específicos para permeabilizar a BHE, mas estes tinham uma limitação, a falta de alvos específicos na BHE. Assim com o aparecimento da Técnica de Focagem de Ultrassons (FU) juntamente com as microbolhas, é possível provocar a abertura da BHE cerca de 4-6 horas, de uma forma não invasiva e reversível com a aplicação transcraniana de ondas de ultrassom de baixa frequência, resultando assim numa entrega mais eficiente de agentes terapêuticos nas diferentes regiões cerebrais. A FU permite realizar a entrega cerebral de anticorpos, agentes quimioterápicos, nanopartículas e genes específicos, que permite tratar doenças neurodegenerativas e essencialmente diferentes tumores cerebrais, na qual representa uma grande promessa no futuroThe brain is a very complex organ in the human being and other organisms, in which the structure remains largely unknown, and still is one of the great goals and more challenging to clarify. Regarding composition, there are several components such as neurons, glia cells, blood vessels that form extremely complex neurovascular network which is central to the advanced neural functions. To protect and maintain brain homeostasis there is a highly selective biological system called blood-brain barrier (BBB). The composition of the BBB are four fundamental cellular elements: endothelial cells, astrocytes, pericytes and microglial cells thus allowing this has a number of key features as its waterproof and its selectivity. Its dysfunction causes a change of brain homeostasis and can lead to the progression of various diseases of the central nervous system (CNS). Brain tumors affect more and more people worldwide each year, becamingone of the main public health problems that can have lethal effects. Currently one of the major goals is to induce the opening of the BBB so that it is possible to treat such tumors avoiding resorting to surgery and eventually some specific treatments. Initially, nonspecific conventional systems to permeabilize the BBB were used, but these had a limitation, the lack of specific targets in the BBB. Thus with the onset of Focused Ultrasound Technique (FU) with the microbubbles, it is possible to cause the opening of the BBB for about 4-6 hours, in a non invasive and reversible manner with the transcranial applying of low frequency ultrasound, thus resulting in a more efficient delivery of therapeutic agents in different brain regions. FU allows brain delivery of antibodies, chemotherapeutic agents, nanoparticles and specific genes which allow treating neurodegenerative diseases and brain tumors primarily different, which holds great promise for the futur