Genética do suicídio : investigação de SNPs em genes das neurotrofinas e mecanismos de transdução de sinal

Dissertação de mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.O suicídio é um grave problema de saúde pública a nível mundial, principalmente em países industrializados, e os factores genéticos desempenham um papel importante na sua etiologia. As neurotrofinas desempenham funções importantes no sistema nervoso central e periférico, estando envolvidas, por exemplo, em processos de plasticidade sináptica. Algumas evidências sugerem que as neurotrofinas, particularmente o Brain-Derived Neurotrophic factor (BDNF) e o receptor pan-75 neurotrophin (p75NTR), poderão desempenhar um papel importante na etiologia do suicídio. Por exemplo, estudos postmortem realizados em vítimas de suicídio revelaram alterações nos níveis de expressão de BDNF e de p75NTR no hipocampo e no córtex pré-frontal. A proteína cinase G (PKG) pertence à família das cinases serina/treonina e desempenha funções ao nível da plasticidade sináptica e das vias de transdução de sinal, principalmente na activação de vias de sinalização em células pós-sinápticas, na mobilização de vesículas sinápticas na célula pré-sináptica e na libertação de neurotransmissores. Com base nestas evidências, colocámos a hipótese de que variantes genéticas no gene PRKG1 poderão eventualmente desempenhar um papel na susceptibilidade para o suicídio. Assim, neste projecto estudou-se o envolvimento dos SNPs Val66Met, S205L e C2276T, nos genes BDNF, p75NTR e PRKG1, respectivamente, na etiopatogenia do suicídio, numa amostra da população Portuguesa seleccionada no decorrer de autópsias médico-legais, realizadas no Instituto Nacional de Medicina Legal. Os resultados obtidos para o polimorfismo Val66Met do gene BDNF não revelaram associação entre este polimorfismo e o suicídio na globalidade da amostra, na estratificação por género ou método de suicídio. Desta forma, o polimorfismo Val66Met do gene BDNF parece não desempenhar um papel importante na etiologia do suicídio. Quanto ao gene p75NTR, os resultados do estudo para a amostra de indivíduos do sexo masculino mostraram uma tendência de associação, e uma associação para o genótipo (χ2=5,302; df=2; p=0,071) e para o alelo (χ2=5,269; df=1; p=0,022),respectivamente, o que permite sugerir que o polimorfismo do gene p75NTR poderá ser um factor de risco para o suicídio no sexo masculino. Contrariamente, a amostra de indivíduos do sexo feminino não revelou alterações significativas. No que diz respeito à amostra no seu todo, e estratificada por método de suicídio, não se detectarem alterações significativas na distribuição genotípica e nas frequências alélicas. Relativamente ao polimorfismo C2276T do gene PRKG1, não foi obtida associação com o suicídio para a totalidade da amostra, bem como na estratificação por género e método de suicídio. Contudo, para a distribuição genotípica, foi obtida uma tendência de associação entre o polimorfismo C2276T do gene PRKG1 e o suicídio para indivíduos do sexo feminino (χ2=5,361; df=2; p=0,069). Face a este resultado, é importante fazer estudos adicionais para tentar esclarecer o papel do gene PRKG1 no suicídio, em particular no sexo feminino. Tendo em conta os resultados obtidos, nomeadamente para o receptor p75NTR, a hipótese do envolvimento de variantes genéticas das neurotrofinas é promissora, na etiologia do suicídio. A possível identificação de factores genéticos disponibilizará um contributo para uma melhor compreensão da etiologia do suicídio e potencialmente para a prevenção do comportamento suicida, reduzindo desta forma a taxa de suicídio.respectivamente, o que permite sugerir que o polimorfismo do gene p75NTR poderá ser um factor de risco para o suicídio no sexo masculino. Contrariamente, a amostra de indivíduos do sexo feminino não revelou alterações significativas. No que diz respeito à amostra no seu todo, e estratificada por método de suicídio, não se detectarem alterações significativas na distribuição genotípica e nas frequências alélicas. Relativamente ao polimorfismo C2276T do gene PRKG1, não foi obtida associação com o suicídio para a totalidade da amostra, bem como na estratificação por género e método de suicídio. Contudo, para a distribuição genotípica, foi obtida uma tendência de associação entre o polimorfismo C2276T do gene PRKG1 e o suicídio para indivíduos do sexo feminino (χ2=5,361; df=2; p=0,069). Face a este resultado, é importante fazer estudos adicionais para tentar esclarecer o papel do gene PRKG1 no suicídio, em particular no sexo feminino. Tendo em conta os resultados obtidos, nomeadamente para o receptor p75NTR, a hipótese do envolvimento de variantes genéticas das neurotrofinas é promissora, na etiologia do suicídio. A possível identificação de factores genéticos disponibilizará um contributo para uma melhor compreensão da etiologia do suicídio e potencialmente para a prevenção do comportamento suicida, reduzindo desta forma a taxa de suicídio