Pharmacogenomics of drug addiction

Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraDrug addiction is a chronic disease which affects millions of people worldwide with critical social and economical impact, besides the health burden. Repetitive exposure to drugs of abuse induces long-lasting neuroadaptative changes that promote drug-seeking behaviors. The causes of vulnerability to addiction, although its complexity, have been pointed to be in association with environmental, social and/or genetic factors. Pharmacogenetics and more recently pharmacogenomics developments with technical genetic resources, such as candidate gene and genome-wide analysis approaches, have played an important role unraveling the possible responsible genetic variants, like SNP or VNTR that may influence the vulnerability or having a protective effect in chemical dependence. Since drug addiction is a complex disease spectrum, genetic results may be seen as contradictory in some studies, but some genetic variants have been proven to be consistently associated to disease. For example, 136A allele of ADH4 gene, coding for alcohol dehydrogenase, has been associated with increased susceptibility to alcohol dependency while the ADH1B*2 variant has shown to confer a protective effect for alcohol dependence. The use of Next Generation Sequencing (NGS) platforms allowing massively parallel sequencing for assessing entire genome in a few days will probably grow, with a widespread use for obtaining a huge amount of genetic information as a powerful tool for deeper understanding and for development of novel therapeutic approaches to drug addiction.A dependência de drogas é uma doença crónica que afecta milhões de pessoas em todo o mundo com impacto social e económico crítico, além do problema de saúde em si. A exposição repetida ao abuso de drogas induz alterações neuroadaptativas duradouras que promovem comportamentos de busca de drogas. As causas da vulnerabilidade para a dependência, apesar da sua complexidade, têm sido apontados para a associação com factores ambientais, sociais e / ou genéticas. A farmacogenética e, mais recentemente desenvolvimentos na farmacogenómica com recursos técnicos genéticos, como as abordagens de gene candidato e genome-wide analysis, têm desempenhado um papel importante para desvendar as possíveis variantes genéticas responsáveis, como SNP ou VNTR que podem influenciar a vulnerabilidade ou ter um efeito protector na dependência química. Como a dependência de drogas é uma doença complexa, os resultados genéticos podem ser considerados contraditória em alguns estudos, mas algumas variantes genéticas têm sido consistentemente associadas à doença. Por exemplo, o alelo 136A do gene ADH4, que codifica para a álcool-desidrogenase, tem sido associado com um aumento da susceptibilidade à dependência do álcool, enquanto a variante ADH1B * 2 demonstrou conferir um efeito protector para a dependência do álcool. O uso de sequenciamento de plataformas de próxima geração (NGS) permitindo sequenciamento paralelo em massa para avaliar o genoma inteiro em poucos dias, irá provavelmente crescer, com um uso generalizado para a obtenção de uma enorme quantidade de informação genética como uma ferramenta poderosa para a compreensão mais profunda e para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para dependência de drogas